【摘 要】
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经典Wnt信号通路调控正常胚胎发育、细胞增殖和生长,它的异常激活会导致人类肿瘤的发生。p连环蛋白(β-catenin)是Wnt信号通路的关键调控因子,然而调控β-catenin蛋白稳定性
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经典Wnt信号通路调控正常胚胎发育、细胞增殖和生长,它的异常激活会导致人类肿瘤的发生。p连环蛋白(β-catenin)是Wnt信号通路的关键调控因子,然而调控β-catenin蛋白稳定性的分子机制尚不完全清楚。我们近期的研究表明钾离子通道蛋白四聚体1(KCTD1)强烈抑制TCF/LEF的转录活性。通过co-IP和GST pull-down实验证实KCTD1蛋白和β-catenin蛋白在体内、体外存在相互作用,并且我们确定了两蛋白相互作用的区域,即β-catenin的1-9armadillo重复基序和KCTD1的BTB结构域,特别是Ala-30和His-33位点。免疫荧光分析表明KCTD1促进β-catenin蛋白在细胞质内的积累。蛋白稳定性分析证实KCTD1在HeLa细胞内促进β-catenin蛋白泛素化降解,而蛋白酶体抑制剂MG132可以抑制KCTD1介导的β-catenin蛋白降解。进一步的研究发现KCTD1介导的β-catenin降解依赖于酪蛋白激酶1(CK1)和糖原合酶激酶3β (GSK-3β)的磷酸化作用,并且降解作用能被E3泛素化连接酶p-转导重复相容蛋白(β-TrCP)增强。此外,KCTD1能抑制Wnt下游基因和转录因子AP-2α的表达。最后,我们发现Wnt信号通路成员APC和肿瘤抑制因子p53影响着KCTD1下调β-catenin。这些结果充分表明KCTD1是一个新的经典Wnt信号通路抑制因子。
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