具有相对保守性的Wnt信号通路在细胞凋亡、分化等功能方面有着举足轻重的地位,与机体的多种功能息息相关,如:骨骼发育、内分泌的稳态等。成年后,Wnt信号通路一般处于失活状态,如果异常激活可能诱发结肠癌、乳腺癌等多种癌症。Porcupine蛋白是此通路中的一种膜蛋白,主要分布在内质网上,作用于Wnt蛋白的分泌环节,具有调节细胞迁移、干细胞分化等功能。核糖体分泌的Wnt蛋白只有经过Porcupine蛋白对其丝氨酸进行棕榈酰化修饰之后才能发挥其生物活性。因此可以将Porcupine作为药物分子的靶点,抑制其活性,继而阻断Wnt信号通路的异常激活,达到治疗癌症作用。LGK974以及ETC-159是目前仅有的两个进入临床试验阶段的Porcupine小分子抑制剂,这类抑制剂十分有希望出现在市场上,为癌症的治疗提供新的策略。本实验以LGK974、IWP-L6、DC-9作为参考化合物,利用骨架跃迁等药物分子设计的基本原理,设计并合成了活性较好的化合物1。虽然在细胞的STF报告基因分析中,化合物1(IC50=0.27 nM)的活性高于LGK974(IC50=0.55 nM),但其clogP(4.76)偏高、平面性较强。故在化合物1的基础上,结合本课题组总结的经验,进一步进行结构改造,以期望可以得到活性良好、clogP较好的柔性化合物。将化合物1分为三部分进行结构改造:A和C部分引入杂原子、改变分子杂化类型等,B部分改变N原子位置。最终得到了活性、clogP都比较理想的化合物16(IC50=0.46 nM,clogP=2.23),后期我们主要改善分子的刚性并进行药物代谢实验。