【摘 要】
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目的:研究中药补肾健脾利湿方治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎的临床疗效,初步探讨以补肾法为基础的补肾健脾利湿方治疗慢性乙型肝炎的作用机制。方法:1.利用上海中医药大学附属曙光医院肝病科前期承担国家艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治科技专项（课题编号:2012ZX10005004-002）部分临床病例资料和样本,其中补肾健脾利湿方联合恩替卡韦（ETV）为治疗组,以单用ETV为对照组,对479例（治疗组
【基金项目】
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国家自然科学基金面上项目（81673938）；
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目的:研究中药补肾健脾利湿方治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎的临床疗效,初步探讨以补肾法为基础的补肾健脾利湿方治疗慢性乙型肝炎的作用机制。方法:1.利用上海中医药大学附属曙光医院肝病科前期承担国家艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治科技专项（课题编号:2012ZX10005004-002）部分临床病例资料和样本,其中补肾健脾利湿方联合恩替卡韦（ETV）为治疗组,以单用ETV为对照组,对479例（治疗组243例,对照组236例）HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的临床资料进行分析;比较两组的HBsAg应答、组织学应答、病毒学应答、生化学应答、影像学改善、中医证候积分及安全性指标,分析影响HBsAg下降的相关因素。应用多因子技术检测患者治疗前后血清中的细胞因子和趋化因子;应用流式细胞术检测外周血单个核细胞中DC细胞、T细胞、NK细胞及NKT细胞的频数及亚群;应用Real-Time PCR法检测CD4+T细胞分化相关转录因子mRNA水平;研究与补肾健脾利湿方疗效相关的细胞因子、趋化因子及免疫细胞亚群。2.对HBV转基因小鼠模型和prcccDNA-shB2M/Cre质粒尾静脉高压注射HBV感染小鼠模型外周血HBsAg、HBeAg和ALT水平、肝脏病理、肝内HBsAg和HBcAg表达情况进行分析,比较其差异。检测模型组和中药组小鼠外周HB sAg、HBeAg、和ALT水平、肝组织病理、肝内HBsAg和HBcAg表达水平,应用流式细胞术和Luminex技术,检测小鼠外周血及肝组织内相关细胞亚群和细胞因子,探讨补肾健脾利湿方的抗HBV作用机制。结果:1.与对照组相比,补肾健脾利湿方联合ETV可提高HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的HBsAg的阴转率;改善肝脏纤维化分期（S）和Ishak评分;降低肝脏瞬时弹性成像LSM值;改善患者中医临床证候积分。两组在DNA阴转率、cccDNA下降,肝脏炎症等级（G）和Knodell评分的改善率,生化学应答,影像学改善,APRI、FIB-4评分方面,均无统计学差异;除肾功能异常不良事件外,两组在不良事件的发生率方面无统计学差异。多元回归分析表明,基线HBsAg水平（lg值）、年龄、家族史、AST、DNA水平和组别（治疗药物）是HBsAg下降的影响因素。2.与对照组相比,补肾健脾利湿方可上调CHB患着外周血中pDC频数,下调Th及Treg频数;下调辅助性CD4+T细胞转录因子STAT4、GATA3和STAT3的表达水平;下调 CXCL8、CCL5、CXCL9 及 IL-5、IL-13、IL-6、IL-4 的表达水平。3.HBV转基因小鼠可稳定表达HBsAg,ALT水平及肝脏组学与正常小鼠无差异,肝内可见HBsAg及HBcAg大量表达;尾静脉高压注射小鼠模型外周血HB sAg、HBeAg随时间推移下降,有肝脏慢性炎症活动表现,肝内可见HBsAg表达。4.补肾健脾利湿方干预HBV感染小鼠模型,可降低小鼠外周及肝内的HBsAg表达,降低HBV转基因小鼠肝内HBcAg的表达,改善小鼠肝脏炎症和纤维化程度。上调尾静脉高压注射小鼠模型外周血及肝组织DC、mDC、Th细胞的频数,上调外周NK细胞和的百分比;上调外周血中IL-3、IL-5、IL-10、IL-12（p70）、IL-17a、IFN-y、CCL5和TNF-α的表达水平,下调IL-4的表达水平;下调肝组织内IL-1α、IL-lβ、IL-4、CCL11、GM-CSF 和 CCL4 等因子的表达水平。结论:1.补肾健脾利湿方可提高HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的HBsAg阴转率,改善患者的肝脏纤维化程度,临床应用安全;可调节慢性乙型肝炎患者外周血中部分细胞因子、趋化因子和免疫细胞亚群。2.尾静脉高压注射感染HBV小鼠模型相较于HBV转基因小鼠,更符合慢性HBV感染的临床表现;补肾健脾利湿方可降低HBV感染小鼠模型HB sAg、HBcAg的表达水平,调节HBV感染小鼠外周及肝内免疫细胞亚群及相关细胞因子。3.补肾健脾利湿方治疗慢性乙型肝炎的潜在作用机制在于调节相关细胞因子和趋化因子的表达水平,调节外周及肝组织内DC细胞、辅助性CD4+T细胞的频数,调节免疫功能,进而发挥抗HBV作用。
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