氟鼠酮的合成研究

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氟鼠酮是一种第二代抗凝血灭鼠剂,不仅具备第一代抗凝血灭鼠剂高效的优势,而且能杀灭对第一代抗凝血剂产生抗药性的鼠类。本文在分析比较现有传统方法的基础上,选择了一条合适的路线,以苯乙酰氯和苯甲醚为起始原料,经过F-C酰化、Reformatsky、脱羟基、酯水解、成环、酮还原、脱水缩合、去甲基化、脱卤化氢缩合九步反应制得了氟鼠酮,各步产物的结构均经1H-NMR、MS等测试技术进行了表征。同时本文对各步反应条件进行了详细考察,实现了降低成本、简化操作、提高产率的目标,得到了一条较优的适于工业生产的工艺路线。第一步F-C酰化合成4-甲氧基苯基苯乙基酮的较优条件为:n(苯乙酰氯):n(苯甲醚):n(A1C13)=1:1:1,反应温度为5℃,产率为91.2%。第二步Reformatsky反应合成4-苯基-3-(4-甲氧基苯基)-3-羟基丁酸乙酯的较优条件为:n(4-甲氧基苯基苯乙基酮):n(Zn):n(BrCH2CO2Et):n(BF3·Et2O)=1:3:3:3,反应时间为3.5h,产率为96.2%。第三步脱羟基合成4-苯基-3-(4-甲氧基苯基)丁酸乙酯的较优条件为:n(4-苯基-3-(4-甲氧基苯基)-3-羟基丁酸乙酯):n(TES):n(TFA):n(BF3·Et20)=1:1:3:1,产率为95.3%。第四步酯水解合成4-苯基-3-(4-甲氧基苯基)丁酸的较优条件为:n(4-苯基-3-(4-甲氧基苯基)丁酸乙酯):n(NaOH)=1:6,反应需6h,产率为89.8%。第五步成环合成3-(4-甲氧基苯基)-1-四氢萘酮的较优条件为n(4-苯基-3-(4-甲氧基苯基)丁酸):n(PPA)=1:2,100-C下反应2h,产率为91.9%。第六步酮还原合成3-(4-甲氧基苯基)-1-四氢萘酚的较优条件为:n(3-(4-甲氧基苯基)-1-四氢萘酮):n(NaBH4)=1:1,35℃下反应2h,产率为97.6%。第七步脱水缩合制备4-羟基-3-{1,2,3,4-四氢-3-(4-甲氧基苯基)-1-萘}香豆素的较优条件为:n(3-(4-甲氧基苯基)-1-四氢萘酚):n(香豆素):n(p-TsOH)=1:3:2,1,2-二氯乙烷作溶剂,反应时间为2h,产率为90.0%。第八步去甲基化制备4-羟基-3-{1,2,3,4-四氢-3-(4-羟基苯基)-1-萘}香豆素的较优条件为:n(4-羟基-3-{1,2,3,4-四氢-3-(4-甲氧基苯基)-1-荼}香豆素):n(HBr)=1:6,产率为37.2%。第九步脱卤化氢合成4-羟基-3-[1,2,3,4-四氢-3-{4-(4-三氟甲基苄氧基)苯基}-1-萘]香豆素的较优条件为:n(4-羟基-3-{1,2,3,4-四氢-3-(4-羟基苯基)-1-萘}香豆素):n(对三氟甲基溴苄):n(t-BuOK)=1:1.5:1.5,产率为77.2%。该方法避免了传统途径原料复杂、产率低等缺陷,总产率为17.4%。
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