研究目的肝硬化作为临床难治性疾病,预后不良,其后期常合并多种疾病,病症繁多,体现出个体多样性、复杂性。中医个体化的辨证论治在肝硬化的诊疗发挥了重大作用。本研究以中医基础理论为指导,利用肝硬化患者中医临床表型数据,结合精准医疗理念与分析技术,为解决精确辨识肝硬化患者临床表现复杂的难题,深入探讨肝硬化人群临床表型特征及分子机制,定义出具有临床代表性的肝硬化亚型。以期提高肝硬化临床诊疗效果与临床决策能力,为中医真实世界的疑难疾病研究提供新方法,为中医药现代化的发展提供新思路。研究方法将中医临床肝硬化电子病历数据中涵括的症状、体征、疾病、中药处方等临床表型,结合疾病、症状、药物的领域知识及对应的基因、靶点数据,利用异构病历网络方法—HEMnet,构建肝硬化患者病历网络,Pro SNet算法嵌入表示患者特征表示向量,使用K-means算法进行聚类,划分出肝硬化患者群体不同模块,并通过邓恩系数对聚类效果进行评价。通过分析肝硬化各模块临床表型特征及疾病基因、通路机制,明确肝硬化临床亚型的显著特征,并且通过亚型中疾病重叠通路预测肝硬化高危人群,为临床“未病先防”做出探索。研究结果分析发现,肝硬化患者男女性别比例失衡,男性接近女性的2倍。肝硬化临床表现十分复杂,症状多样,通常会合并多种疾病。在划分出19个肝硬化人群模块中,各模块在疾病、证、症状、中药治疗等表型上不同的显著特征,也验证了肝硬化人群划分具有一定的意义。在中医临床表型上,肝硬化临床症状主要与消化系统相关,突出表现为黄疸、胃肠道症状、消化道出血的危急重症;以肝郁脾虚证、脾虚水湿内停证为主,主治以益气养血、滋阴助阳、利水渗湿功效的中药,这就表明了肝硬化患者基本上存在正虚邪实的情况。在合并疾病方面:肝硬化患者更容易发生肝硬化失代偿期的并发症及胃肠道相关疾病,其中腹腔积液在肝硬化各模块中最容易出现。模块的表型特征与分子机制显示一致性,据此划分出肝硬化具有代表性亚型,S1易合并心系疾病,S2易合并代谢性疾病,两者均与糖脂代谢通路相关;S3易合并胃系疾病,与炎症、免疫通路相关;S4易合并肺系疾病,与寄生虫传染病通路相关;S5易合并肝胆疾病,与病毒、细菌性传染病通路相关;S6易合并肿瘤疾病,与多种恶性肿瘤通路相关。通过分析亚型重叠的基因通路,预测出呼吸道传染性疾病,如流感、甲流、麻疹等;自身免疫性疾病,如类风湿性关节炎;代谢性疾病,如糖尿病;均极可能是肝硬化的高危人群。结论本研究通过真实世界肝硬化患者的临床表型特征,初步定义肝硬化复杂人群的亚型,并且进一步揭示肝硬化亚型的临床特征以及内在分子机制。为中医临床对高危人群预防、肝硬化的诊疗及疾病转归预后提供了一定的证据支撑,将肝硬化的知识数据资源转化成针对肝硬化患者和高危人群的个体化精准医疗目标,推进肝硬化临床诊疗和研究。也对其他复杂疾病的中医临床研究做出新探索,为中医药现代化发展提供的新思路与新方法。