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背景与目的高肺血流性肺动脉高压(pulmonary artery hypertension,PAH)是以肺血管阻力增高和右心室衰竭的发生为主要特征的一种病理生理过程。PAH形成的基本病理特征是肺动脉血管内皮损伤、平滑肌细胞过度增殖及肺血管重构。PAH的确切发病机制尚未完全阐明。近年来,很多研究表明,氧化应激可能参与PAH导致的肺血管重构。核因子E2相关因子2(nuclearfactorE2-related factor2, Nrf2)对氧化应激非常敏感,激活后可以启动下游多种抗氧化基因如醌氧化还原酶-1[NAD(P)H quinine oxidoreductasel, Nqol]等的表达。核因子-kappa B (nuclear factor-kappa B, NF-κB)也可调控氧化应激、炎症等生物现象。诸多体内外实验均提示,Nrf2信号通路与NF-κB信号通路之间可能存在相互拮抗作用,且NF-κB与Nrt2的下游分子之间也存在相互影响。近期研究发现,PS-341可以诱导Nrf2的聚集,抑制NF-κB的活性,而其能否通过该作用影响肺血管重构及降低PAH的研究报道较少。本研究旨在通过建立向右分流性PAH大鼠模型,观察PS-341对PAH大鼠Nrf2/NF-κB表达的影响,并进一步探讨高肺血流性PAH肺血管重构的可能作用机制。方法48只雄性Wistar大鼠随机分为生理盐水对照组(Ⅰ组)、PS-341对照组(Ⅱ组)、生理盐水分流组(Ⅲ组)、PS-341治疗组(Ⅳ组)。Ⅰ组和Ⅱ组行假手术,Ⅲ组和Ⅳ组行腹主动脉-下腔静脉造瘘术。术后3d给予Ⅱ组和Ⅳ组PS-341(50u g/kg、2次/周、8周),给予Ⅰ组和Ⅲ组等体积的生理盐水。术后8周,测量各组大鼠的血流动力学、肺形态学指标并进行HE染色、免疫组化、实时反转录聚合酶连锁反应(RT-PCR)和免疫印迹(Western blotting),检测肺血管Nrf2、NF-κB,Nqol和MMP-2的表达水平。结果与Ⅰ组、Ⅱ组相比,Ⅲ组大鼠肺动脉管壁明显增厚、管腔狭窄,右心室平均收缩压(RVSP)、右心室肥厚指数(RVHI)及WT%、WA%增高(P均<0.05),且Nrf2、NF-κB、Nqol及MMP-2表达增强(P<0.05)。PS-341干预后,与Ⅲ组相比,Ⅳ组大鼠肺动脉管壁增厚及管腔狭窄程度明显减轻,RVSP、RVHI、WT%及WA%水平降低(P<0.05),NF-κB和MMP-2活性受抑制,Nrf2和Nqol表达明显增多(P<0.05)。结论PS-341可能通过促进Nrf2基因及Nqol的表达,同时抑制NF-κB及MMP-2的表达,延缓高肺血流性PAH的血管重构。