天然源抗植物病毒活性物质是高效植物病毒病防治药剂的重要来源,受天然产物分子固有结构及理化性质的限制,其结构多样性衍生往往难以实现。为了突破天然产物固有骨架的限制,使分子结构更加简单和多样化,本论文借鉴课题组前期β-咔啉类抗植物病毒高活性衍生物的创制研发经验,以色氨酸生物活性研究的初步结果为基础,系统开展以生源合成前体色氨酸为基本原料的结构多样性导向的绿色高效植物病毒病防治新药剂的创制研究。本论文主要内容包括发展高效构筑螺环吲哚分子骨架的合成方法,设计合成具有结构多样性的螺环吲哚类天然产物,研究其抗植物病毒活性和构效关系;基于前药原理,对课题组前期分离得到的菲并吲哚里西啶类生物碱进行结构改造。在合成方法学方面,发展了通过Pd催化的环化异构化/亲核加成/还原反应来高效构筑哚类生物碱的关键骨架C-2螺-3-酮的新方法。通过机理研究发现该反应涉及到Pd催化的5-exo-dig硝基炔烃的环化以及分子内N-O键的断裂过程。还发现代表性的目标新化合物具有杀菌活性、杀虫活性以及优异的抗TMV活性,表明该方法在构筑具有生物活性分子方面的应用价值。在结构多样性衍生方面,首先选取多种吲哚生物碱生源合成重要前体色氨酸作为基本原料,设计合成了一系列新颖的具有结构多样性的螺环氧化吲哚酰腙类天然产物,并首次对生物活性进行了研究,系统总结了该类化合物的构效关系。发现大部分目标化合物展现出了优良的抗烟草花叶病毒(TMV)活性,无论是离体还是活体(活体钝化、活体治疗、活体保护)。其中,化合物IV-4、IV-5、IV-9-IV-11、IV-16、IV-24、IV-29的活性要高于商品化品种病毒唑(38.2,36.4±0.2,37.5±0.2,and 36.4±0.1%at 500μg/mL),尤其是化合物IV-4(48.4,58±0.4,55.2±2.3,and 49.7±0.2%at 500μg/m L)展现出了最为优异的抗病毒活性。除此之外,这些化合物也展现出广谱的杀菌以及杀虫活性。例如,大部分化合物在50 mg/kg浓度下展现出了高于60%的杀苹果轮纹真菌活性。即便在非常低的浓度下(0.25mg/kg),IV-17和以D-色氨酸为起始原料的化合物IV-26表现出60%杀蚊幼虫活性。另外,基于上一章螺环氧化吲哚骨架以及氢键原理在药物研发中的应用,继续在以色氨酸为生源合成前体的螺环氧化吲哚的结构多样化上深入,设计合成了螺环氧化吲哚乙内酰(硫)脲类化合物。发现未成环产物脲V-22的抗烟草花叶病毒离体和活体钝化、活体治疗、活体保护活性在500μg/m L时分别达到了42.3,46.9±2.8,39.8±1.1,49.2±0.3%,这比商品化的品种病毒唑还要高。较其他同类乙内酰(硫)脲来说,没成环的脲反而能给出最优的活性,这恰好说明正是由于脲中有N-H键的存在可能形成氢键进而增强化合物的抗TMV活性,证实了设计思想的合理性。同时还发现这部分化合物具有广谱的杀菌活性,几乎所有的乙内酰硫脲化合物对苹果轮纹、油菜菌核、小麦纹枯这三种植物病原真菌表现出了抑制效果。其中,化合物V-1、V-21对14种病原真菌中的10种都表现出活性。化合物V-8和V-19在50 mg/kg浓度下对苹果轮纹的抑制率达到了93.1%。此外,化合物V-6和V-21在50 mg/kg浓度下对油菜菌核的抑制率分别达到了90.2%和96.1%。最后,基于前药原理,对课题组前期分离的高活性化合物——6-O-脱甲基安托芬、娃儿藤碱以及14-羟基娃儿藤碱进行结构改造,以克服这类生物碱低溶解性、不稳定性、高细胞毒性等缺点。分别进行6-位羟基的硼化衍生、季铵盐衍生化、二氯乙酰化衍生等。抗癌活性以及分解动力学研究表明对这类菲并吲哚里西啶生物碱的前药设计是合理的、可行的。