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背景间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic lymphoma kinase）—ALK基因定位于2号染色体的短臂上,编码一种受体酪氨酸激酶（RTK）,是胰岛素受体家族中的一员。自首次在间变性大细胞淋巴瘤中发现2号染色体和5号染色体重排导致的ALK-NPM融合基因以来,医学界对ALK基因的结构、突变模式、相关的肿瘤以及靶向治疗有了深入的研究。目前研究发现ALK基因的结构包括膜外结合域、跨膜域以及胞内激酶域三个主要成分,其中结合域和配体相结合,通过激酶域发挥其主要作用。目前在多种肿瘤中发现有ALK基因的突变,突变模式包括最常见的基因融合,还有更为少见的点突变和扩增等突变模式。其中具有代表性的包括间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）中普遍存在的NPM-ALK融合,非小细胞肺癌（NSCLC）中常出现的ALK-EML4融合,炎性肌纤维母细胞性肿瘤（IMT）的TPM3-ALK、TPM4-ALK融合,神经母细胞瘤（NB）中的ALK F1174L突变等,另外在肾癌、结肠癌、乳腺癌、甲状腺癌、食管癌和卵巢癌等疾病中也可偶尔出现ALK基因的突变。ALK基因突变参与了肿瘤的发生发展过程,对于融合基因结构域的研究有助于理解其作用的机制,部分融合基因如NPM-ALK的结构及作用机制有了一定的理解,但大部分融合基因参与致病的具体机制目前尚未明确。而针对ALK的分子靶向治疗,如克唑替尼、色瑞替尼等ALK抑制剂的应用使得部分患者的预后有了极大改善,但目前这类药物易产生耐药性,多项研究表明药物介导的二次突变参与耐药性的形成,但具体机制目前尚未完全阐明,新型药物的研究仍面临巨大的挑战。目的探讨ALK突变在间变性大细胞淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞性肿瘤、非小细胞肺癌和组织细胞增生症等多种肿瘤中的诊断价值及意义。研究方法本研究从广州医科大学附属第二医院病例库及会诊病例中,选取了2010年-2021年的839例病例。其中包括8例间变性大细胞淋巴瘤,8例炎性肌纤维母细胞性肿瘤,818例非小细胞肺癌,3例ALK阳性组织细胞增生症,1例ALK阳性大B细胞淋巴瘤,1例神经母细胞瘤。收集上述病例的临床资料;常规苏木素-伊红染色法观察病例的组织病理学特征;免疫组织化学法检测病例的ALK蛋白表达水平;荧光原位杂交法及二代测序法检测病例的ALK基因的突变情况。采用卡方检验检测本实验各组数据之间的统计学差异。研究结果1.临床特征:ALCL患者8例,发病中位年龄为23.5岁,男女比例为3:1。临床上大多表现为淋巴结肿大,伴有发热。8例IMT,其中6例为经典型IMT,中位年龄43岁,男女比为1:1,病变位于乳腺、肝脏、肺和外阴;2例EIMS发生于26岁女性患者和47岁男性患者。818例非小细胞肺癌,发病中位年龄63岁,男女比例为1.7:1。在这之中有46例为ALK+的NSCLC,患者中位年龄57岁,男女比为1.26:1。3例ALK+组织细胞增生症,分别为20岁男性,表现为鼻息肉,32岁女性患者表现为椎间孔占位,以及1名28岁女性患者,表现为左小腿肿物。1例ALK+大B细胞淋巴瘤,为8岁男孩,表现为肱骨占位。1例神经母细胞瘤,为3岁女童,额叶占位。2.病理学特征:8例ALCL镜下均为经典型ALCL表现;IMT有6例为经典型IMT,2例为EIMS,肿瘤细胞异型性明显;818例NSCLC有627例腺癌,191例鳞状细胞癌,其中43例腺癌和3例鳞癌为ALK+。28/43（65%）为低分化腺癌,占主要部分。鳞癌较为少见,以中或低分化鳞癌为主。ALK+的淋巴结转移率较ALK-的高。ALK+的组织细胞增生症镜下为上皮样组织细胞形态,富含泡沫样组织细胞的黄色瘤样形态,或梭形细胞形态,细胞异型性均不明显。1例ALK+的LBCL镜下肿瘤弥漫性生长,伴有浆母细胞分化。1例神经母细胞瘤为片状的小细胞增生,染色深,异型性明显,背景为神经毡。3.免疫表型及分子特征:8例ALCL中有5例ALK+（62.5%）,其中3例经FISH证实有ALK基因断裂。8例IMT中有4例ALK+（50%）,其中2例经典型IMT经FISH证实有ALK基因断裂,2例EIMS经FISH和NGS证实分别有RANBP2-ALK融合和EML4-ALK融合。46例NSCLC免疫组化ALK+,对其中29例（27例腺癌,2例鳞癌）进行FISH检测,有26例FISH检测阳性,包括（24例腺癌,2例鳞癌）。3例组织细胞增生症免疫组化ALK均+,经FISH和NGS检测证实均有KIF5B-ALK融合。1例LBCL和1例NB免疫组化ALK阳性。研究结论1.ALK在ALCL中的阳性率为62.5%,多见于年轻患者,但ALK阳性与否和组织学形态无明显相关。2.ALK在IMT中的阳性率为50%,其中发生于肺部的EIMS可伴有罕见的EML4-ALK融合,该融合类型提示预后较差。3.ALK在NSCLC中的阳性率为5.6%,多见于更年轻的患者,一般见于腺癌,最常见于低分化腺癌,可伴有粘液分化或印戒细胞成分。ALK+的NSCLC淋巴结转移率更高,但无明显统计学意义。4.ALK相关的肿瘤中部分肿瘤,如LBCL极具侵袭性;与之相反的,ALK+的组织细胞增生症预后极好。