骨质疏松症是最常见的老年性疾病,是重要的公众健康问题。遗传因素对该疾病有着重要的影响。多年来,为了寻找与骨质疏松症相关的易感基因或变异位点,研究者们付出了巨大的努力。然而,作为一种典型的复杂疾病,其遗传模式复杂多样,目前发现的易感基因或变异位点累积起来仅仅只能解释骨质疏松症的一小部分变异,尚有大量未知的遗传变异位点待我们去挖掘。本文以骨质疏松症及其相关性状为研究对象,采用当前最前沿的研究方法,全基因组关联分析,尝试系统地探索未知的易感基因,致力于揭示骨质疏松症的的遗传致病机理。股骨颈骨密度是衡量髋部骨质疏松和骨质疏松性骨折的最重要的风险因子。使用Affymetrix公司的500K基因芯片,本研究首先在由983个高加索白人构成的无关人群中对股骨颈骨密度进行全基因组关联研究,然后在另一个包括2,557个白人的家系样本中进行重复验证。综合两个样本的结果,我们发现了两个易感基因,PTH(甲状旁腺激素)和IL21R,显著影响股骨颈骨密度的变异,这两个基因的生物学功能均与骨代谢调控有关。本研究进一步证实了PTH是骨质疏松症的重要易感基因,并首次建议IL21R是骨质疏松症的一个新易感基因。骨质疏松症的真正临床后果是发生骨质疏松性骨折,尤以髋部骨折最为严重,其发病率和致残率最高。本研究首次以髋部骨折为研究表型,利用Affymetrix公司的500K基因芯片,在中国人群中进行全基因组关联研究,寻找直接影响骨折的易感基因。我们首先在由700个中国老年人构成的病例-对照样本(350个髋部骨折病例和350个正常对照)中进行全基因组关联分析,初步筛选出的显著结果在另一个独立的中国人样本(390个髋部骨折病例和516个正常对照)中进行验证。我们发现,ALDH7A1基因会显著增加髋部骨折的风险。我们进而在来自三个种族(中国人、高加索白人、非洲黑人)共计11,848个样本中检测该基因与髋部骨密度的关系,结果发现,该基因在中国人和白人中与骨密度相关联,但在黑人中并未发现显著作用。研究表明,ALDH7A1基因是骨质疏松性骨折的潜在易感基因,但可能存在种族差异性。由于该基因可同时作用于骨密度和骨折,骨密度在临床上易于测量,该研究成果很有希望应用于临床的早期预防,避免发生严重的临床后果。雌激素在维持骨代谢的动态平衡过程中发挥着关键性作用,编码雌激素受体的基因自然是骨质疏松或骨折的候选基因。本研究专门就雌激素受体基因ESR1和ESR2与髋部骨折进行关联分析,首次在中国人中发现ESR1和ESR2基因上的多个SNP位点与髋部骨折风险显著关联。基于雌激素受体功能的重要性,我们认为,ESR1和ESR2是骨质疏松和骨折的重要易感基因。近年来,线粒体DNA的遗传学研究逐渐受到重视。本研究除了对核DNA进行全基因组关联分析,还扩展到线粒体DNA上,首次对线粒体SNP(mtSNP)进行骨密度的全基因组关联研究,并同时分析线粒体上的基因与核基因的相互作用。样本是由2,286个高加索白人构成的无关人群。本研究首次发现,线粒体基因ND2与骨密度显著关联,同时,该基因还与核基因ATP5J存在核质互作效应。本研究成果为研究骨质疏松症的遗传机制开辟了新的道路。女性骨质疏松症的发病率远高于男性,初潮年龄是女性的一个重要人体学参数,初潮年龄过晚会显著增加骨质疏松症的患病风险。本研究的最后一部分是利用Affymetrix公司最先进的芯片技术Genome-Wide Human SNP Array 6.0芯片,对初潮年龄进行全基因组关联分析,研究样本共包括4,320个高加索白人女性。我们首次发现PTPRG基因与初潮年龄显著关联,同时验证了之前报道的LIN28B基因对初潮年龄的显著作用。研究初潮年龄的潜在影响因素可为全方位了解骨质疏松的遗传机制提供帮助。总之,本文利用国际前沿技术全基因组关联分析,从白人到中国人,从核基因组到线粒体基因组,对骨质疏松症及其相关性状的易感基因定位进行了全面系统的探索研究,获得了许多有意义的结果。