目的:头颈部恶性肿瘤放疗肿瘤患者极易发生营养不良,营养不良会引发许多的负面影响。本次研究通过对头颈部恶性肿瘤放疗患者采用密切、个性化营养咨询、营养干预及长期随访的综合营养治疗,验证是否能使头颈部恶性肿瘤放疗患者受益,是否能有效防治患者在放疗治疗过程中体重的下降和营养不良发生,能否改善生活质量,并有助于减少并发症的发生。其目的在于为规范化的肿瘤患者营养干预提供临床证据。方法:本研究是一项单中心、单盲、随机对照临床研究,以患者体重为主要结局指标,计算出样本需要量。本研究纳入标准为:(1)年龄18-75岁;(2)性别:男、女均可;(3)患者神志清楚,无交流障碍,能准确回答问题;(4)签署知情同意书,愿意参加本项研究的患者;排除标准为:(1)无法控制的或严重的心、肝、肺和肾脏疾病;(2)装有心脏起搏器患者;(3)有胸腔积液或腹腔积液的患者;(4)糖尿病患者;(5)入组前每日口服营养补充者;(6)以前有过任何部位肿瘤放疗者;(7)正在参与其他临床研究者;(8)不愿意参加本研究者,或同意参加但拒绝签署知情同意书者。根据此入组和排除标准,2017年03月至2018年12月连续于陆军军医大学大坪医院放疗中心纳入诊断为头颈部恶性肿瘤,并拟实施首次放射性治疗的患者,随机分为干预组和对照组,每位患者依据入组先后顺序进行编号,并采用第三方生产并提供的随机数字表(中央随机法)进行分组。提供随机数字表及随机分组由郑州大学公共卫生学院流行病学教研室提供,具体在患者初筛后电话告知第三方入组序号,第三方微信告知随机数字及分组。干预组给与个体化、专业的营养咨询和饮食指导,以及口服营养补充(oral nutritional supplements,ONS),干预持续时间为12周;其中ONS是采用每天给与500ml全营养配方的ONS(含能量500kcal,蛋白质21g,其他营养素为全营养配方的相应量)。对照组则在常规抗肿瘤治疗基础上,由临床医生给与常规的营养宣教。两组患者均通过面谈方式签署知情同意书、所有与肿瘤患者营养状况相关的人口学和肿瘤特征也通过与患者交流对话、询问病史来调查填写病例报告表。病例报告表现场完成填写,并及时整理数据后录入Epidata系统存档。头颈部肿瘤患者接受放射治疗的周期一般为6-8周,在患者参与本项研究起,即调查入组基线资料情况,随后在干预12周时间内,每周随访1次;干预结束后分别每3个月随访一次,直至随访期满1年。每次随访时调查内容主要包含:患者膳食调查情况、体格测量指标(包括身高、体重、BMI、上臂中点周径、上臂中点肌肉周径、三头肌皮褶厚度、左小腿围和握力)、患者主观整体营养评估(patient-generated subjective global assessment,PG-SGA)评分、血液学指标、Karnofsky(KPS)评分、生活质量评分、抑郁自评量表评分以及口腔黏膜炎评分。所有参与患者的生活质量评分均采用由欧洲癌症研究与治疗协会研发的EORTC QLQ-C30,适用于评估肿瘤患者生活质量的普适性量表。观察两组患者在营养干预期内接受放疗第4周末、放疗结束时及干预结束后放疗后6个月这三个时间节点上体重及其营养状况的变化,同时也比较生活质量评分、体格测量等其他相关指标,应用SPSS 21.0软件进行相关的统计分析。结果:1.本次试验连续纳入头颈部肿瘤拟放疗患者202例,排除入组30例(其中13例有糖尿病史;8例已经接受放疗多次;6例患者不愿配合、拒绝参加;1例有心脏起搏器;1例年龄小于18岁;1例大于75岁),入组172例。研究中因第一次随访未采集到数据而退出研究患者11例(8例患者拒绝随访,2例患者发现糖尿病,1例患者意外摔倒致残导致治疗中断),失访率为6.4%。本次研究实际分析患者数据161例,干预组患者84例,对照组患者77例。两组患者在入组基本信息资料及肿瘤特征方面的差异均没有统计学意义(P均>0.05)。干预组平均年龄为53.13±10.18岁,其中男性58例(69.0%),女性26例(31.0%);对照组平均年龄为51.43±10.51岁,男性56例(72.7%),女性21例(27.3%)。通过膳食调查的结果分析发现,两组患者自主饮食中能量和蛋白质摄入量均在放疗期间均明显减少,但同一时间点干预组和对照组患者自主饮食在能量和蛋白质摄入量上没有显著差异。考虑到干预组在自主饮食基础上额外给与了每天500kcal的全营养配方的ONS,干预组的实际能量及蛋白质摄入高于对照组。2.两组患者体重在放疗期间乃至放疗后恢复期都有不同程度的下降。干预组患者在放疗第4周末、第8周末和第6月末时的体重较基线入组时体重下降百分比分别为3.66±3.21%、6.93±5.17%和7.79±5.42%;对照组患者则为4.43±3.25%、7.75±5.40%和8.68±6.80%,干预组患者的体重下降百分比是少于对照组的。并且,干预组患者体重在第4周末(62.06±10.02kg)、第8周末(61.24±9.27kg)和第6月末(60.29±9.01kg)这三个时间节点均高于对照组患者的体重水平(58.13±8.62kg;57.05±9.86kg;55.94±8.71kg),差异有统计学意义(F=2.642,P=0.009;F=2.730,P=0.007;F=3.012,P=0.003)。表明尽管放疗过程中两组患者体重虽然均有不同程度下降,但干预组患者的体重丢失明显小于对照组,说明经过营养干预患者在体重水平的维持方面得更好。3.同时经重复测量方差分析发现,干预组和对照组在BMI(F=5.287,P=0.023)、三头肌皮褶厚度(F=4.042,P=0.047)、非利手握力(F=4.052,P=0.047)三个指标存在组间差异,并且在经过营养治疗后的三个时间节点(放疗第4周末,放疗结束时和放疗后6月末)中干预组指标的测量值均优于对照组,差异均有统计学意义。干预组患者左小腿围在放疗第4周末(F=2.112,P=0.036)和第8周末(F=2.276,P=0.024)的测量值也均优于对照组患者,差异有统计学意义。表明放疗过程中,干预组的体格测量各指标均高于对照组。4.通过PG-SGA量表对患者营养状况评分,干预组(2.90±3.11)和对照组(2.51±2.34)在入组基线调查时营养状况没有差异(P=0.363),但在接受放疗的过程中其营养不良的情况都有不同程度的恶化且在放疗结束时(第8周末)评分最高,但干预组评分(8.91±3.72)也是显著低于对照组(10.22±3.41),F=2.244,P=0.026,即干预患者营养状况优于对照组。同时,干预组患者PG-SGA评分在放疗第4周末(8.10±3.25)及放疗第6月末(3.11±2.19)均低于对照组这两个相同时间点(9.27±3.79;3.90±2.11)的评分(P均<0.05),差异具有统计学意义,即干预组的营养状况均优于对照组。5.干预组患者在放疗第6月末的抑郁评分(22.83±3.75)低于对照组(24.50±5.20),且差异有统计学意义(P=0.032)。表明放疗后6个月对照组的抑郁情况比干预组差。6.通过对生活质量中多个维度的分析发现,综合营养治疗对患者的总体健康状况是有积极作用的(F=7.003,P=0.009),虽然在放疗期间患者的总体健康状况均有所下降,但干预组在放疗第4周末(78.92±11.07)和第8周末(76.77±12.49)时的评分明显是高于对照组放疗第4周末(74.78±13.40)和第8周末(71.97±15.17),且有统计学差异(F=2.128,P=0.035;F=2.169,P=0.032)。同样在症状评分的疼痛(F=8.700,P=0.004)、食欲丧失(F=5.954,P=0.016)中也有相同表现。7.对两组患者各时间节点(放疗第4周末、放疗结束时和放疗后6月末)血液学指标进行重复测量方差分析,结果发现本次实验中收集的八项指标,干预组与对照组均无差异,并且不存在干预与时间效应的交互作用(Pgroup*time均>0.05)。但是时间因素在总蛋白(F=3.819,P=0.028)、红细胞(F=8.115,P=0.000)、淋巴细胞计数(F=12.409,P=0.001)、血红蛋白(F=5.209,P=0.005)、血小板计数(F=3.870,P=0.015)指标中存在统计学差异。表明放疗影响了上述血液学指标。8.KPS评分的干预和时间效应不存在交互作用(Ftime*group=2.060,Ptime*group=0.105),且干预因素的主效应不存在统计学差异(F=0.074,P=0.786),然而,时间因素的主效应存在统计学差异(F=51.725,P=0.000)。但进一步分析发现,干预组患者的整体功能状况在半年时预后表现更好。9.干预和时间效应在口腔黏膜炎发生中也不存在交互作用(F=0.449,P=0.671),同样干预因素的主效应不存在统计学差异(F=0.089,P=0.765),但时间因素的主效应存在统计学差异(F=266.779,P=0.000),表明两组间的口腔黏膜炎的严重程度没有差异,但随着时间进程以及放疗的结束,两组口腔黏膜炎均有好转。进一步分析得,干预组和对照组患者的口腔黏膜炎发生情况均在放疗结束时(第8周末)最严重。结论:1.头颈部肿瘤患者在放疗过程中极易发生营养不良的情况,对于本次研究的患者,实施综合营养治疗后,对其在主要结局指标体重有明显改善,其他指标如体格测量、PG-SGA评分、生活质量评分、抑郁情绪方面均表现出积极影响。2.患者在放疗期间由于口腔黏膜炎、吞咽困难和食欲丧失等原因,明显减少了自主饮食中能量和蛋白质摄入量。本次研究中,营养干预对在放疗实施过程中患者的口腔黏膜炎的发生并没起到更好的缓解作用,建议在以后的临床工作中需要更留意该问题的发生和处理。3.对头颈部肿瘤放疗患者进行长期、密切的随访,如给与患者专业营养咨询,评估患者营养状况等,才能及时发现患者的营养问题,这样更便于患者得到有效、合理的综合营养治疗,最终才能使患者长期获益。