阿尔茨海默症(Alzheimer’s Disease,AD),又称老年痴呆症,是一种与年龄密切相关并且严重影响人类健康的神经退行性疾病,其主要病理特征为神经元内的Tau蛋白异常聚集形成的神经纤维缠结(NFTs)和神经元外β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积形成的淀粉样斑。Aβ在脑内的形成和沉积以及Tau蛋白过度磷酸化在AD整个病程中发挥至关重要的作用。因此,目前治疗AD的药物主要以这二者作为研究靶点,如Aβ特异性抗体Bapineuzumab、Tau蛋白聚集抑制剂LMTX(?),但大多数药物均在临床阶段中宣告失败,因此寻找AD的其他药物作用靶点显得尤为重要。载脂蛋白E(apolipoprotein E)的亚型之一——APOEε4是AD的头号风险因子,两个ε4等位基因的携带者患病几率提高了近12倍。因此,以apoE作为AD治疗靶点的药物研究正逐年深入,已有文献报道,调控apoE表达的维甲酸X受体(Retinoid X receptor,RXR)激动剂蓓萨罗丁(Bexarotene)可以促进apoE表达并增强其脂化程度,促进可溶性Aβ清除且呈apoE依赖性,最终有效改善了 AD小鼠的症状。此前我们课题组筛选出可以升高apoE水平的药物杨梅黄酮,它是一种类黄酮化合物且现已作为多种医药和保健品的原料,具有神经保护、抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗凋亡等多种药理活性,这些均为杨梅黄酮治疗AD提供理论依据,基于以上背景我们开展以下研究。在体外实验中,我们发现杨梅黄酮可以以剂量依赖性的方式显著升高apoE的蛋白水平,但并不影响apoE的转录水平及以下蛋白水平:ABCA1、ABCG1、LRP1、LDLR。进一步的机制研究表明,杨梅黄酮通过抑制apoE的降解从而升高apoE的蛋白水平。在与Aβ相互作用的实验中发现,杨梅黄酮以apoE依赖的形式抑制Aβ内吞,并能部分恢复Aβ对神经元的毒性作用。此外,我们利用AD模型小鼠5xFAD进行进一步研究,发现杨梅黄酮可以升高5xFAD鼠脑中apoE水平并降低不可溶性Aβ及淀粉样斑的水平,降低促炎因子的mRNA水平,并且显著促进淀粉样斑周围小胶质细胞的聚集。以上结果表明,杨梅黄酮可以稳定调节apoE水平并影响Aβ水平,从而抑制AD的病理进程,这为临床上以apoE为靶点治疗AD的药物提供了新的研究方向,但杨梅黄酮是否通过apoE降低Aβ水平且其中的具体机制还需进一步研究。