【摘 要】
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背景结核分枝杆菌(也称结核杆菌、结核菌;M.tb)感染人体导致的结核病是一种严重危害人民身体健康的重大传染性疾病。结核病是死亡率排名前十的疾病之一;中国发病人数居于第三位(约92万新发病例,占全球9%)1。因此,开展M.tb致病以及免疫逃逸机制的研究具有十分重要的意义。EB病毒诱导的基因3(Epstein-Barr virus induced 3,EBI3)作为免疫调节因子是IL-27和IL-35
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背景结核分枝杆菌(也称结核杆菌、结核菌;M.tb)感染人体导致的结核病是一种严重危害人民身体健康的重大传染性疾病。结核病是死亡率排名前十的疾病之一;中国发病人数居于第三位(约92万新发病例,占全球9%)~1。因此,开展M.tb致病以及免疫逃逸机制的研究具有十分重要的意义。EB病毒诱导的基因3(Epstein-Barr virus induced 3,EBI3)作为免疫调节因子是IL-27和IL-35的共同亚基。前期对EBI3的功能研究集中在其分泌形式上,该分子在胞内的功能知之甚少。目前临床报道显示结核病人血清中有高水平的EBI3,提示EBI3在M.tb感染中可能发挥一定的作用。但胞内EBI3在M.tb感染中可能介导的具体生物学过程,目前未见报道。目的探究M.tb感染是否能够诱导巨噬细胞内EBI3介导的生物学作用,重点探讨EBI3在M.tb诱导的胞免疫逃逸中的作用。方法通过流式细胞术检测结核病人外周血样本中单核细胞EBI3的表达水平。结合ELISA和Western blot等技术检测在M.tb以及BCG不同时间点的刺激下小鼠巨噬细胞胞内以及胞外分泌的EBI3的水平。通过共聚焦显微镜检测在M.tb以及BCG刺激小鼠的腹腔巨噬细胞以及巨噬细胞系RAW264.7细胞后胞内EBI3的定位情况。接着通过流式细胞术证实胞内聚集的EBI3对巨噬细胞凋亡的负调控作用。在此基础上,通过基因干扰、免疫印迹、免疫共沉淀、质谱、流式细胞术等技术寻找并确定与EBI3相互作用的靶蛋白,并试图阐明在M.tb刺激巨噬细胞后导致EBI3在巨噬细胞内蓄积的机制,以及EBI3调控巨噬细胞凋亡的机制。结果肺结核患者外周血单核细胞中EBI3的表达水平相比于正常人有明显的上升。iH37Rv/iBCG(heat-inactivated M.tb H37Rv和BCG)处理后胞外分泌的EBI3水平是上升的,且在iH37Rv刺激巨噬细胞内的EBI3有显著的增加,提示该分子在胞内有聚集现象,胞内聚集的EBI3参与抑制M.tb诱导的巨噬细胞凋亡。免疫印迹、免疫共沉淀、质谱、流式细胞术技术检测出与EBI3相互作用的蛋白为eEF1A1,并发现M.tb抑制了细胞内eEF1A1介导的EBI3 K48泛素化修饰,这些导致了EBI3在巨噬细胞内的蓄积。进一步探究发现胞内EBI3通过抑制caspase-3抑制M.tb诱导的巨噬细胞凋亡。结论本研究发现了在毒性M.tb刺激后的小鼠巨噬细胞中EBI3的聚集现象,并进一步阐明毒性M.tb诱导小鼠巨噬细胞内eEF1A1与EBI3结合,从而抑制EBI3K48泛素化修饰,最终导致EBI3胞内聚集。小鼠巨噬细胞内聚集的EBI3通过抑制caspase-3的活化而阻碍毒性M.tb诱导的凋亡,从而参与了毒性M.tb介导的免疫逃逸机制。
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