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背景:表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗具有对TKI敏感的EGFR突变型的非小细胞肺癌(NSCLC)疗效和安全性均较好。但多数患者在治疗开始后的一年内仍会出现病情进展,提示出现了继发的耐药性。研究导致这种获得性耐药的机制,能够为耐药后的进一步治疗方法提供重要的理论依据。方法:本研究通过下一代测序技术(NGS),对25例2010年到2017年在北京协和医院呼吸内科就诊,并经第一代EGFR-TKI治疗后出现获得性耐药的患者留取的耐药后肿瘤标本进行共416个基因的靶向测序,对与肿瘤对EGFR-TKI的耐药性相关的检测结果进行统计汇总和分析,并结合测序结果与患者的临床资料探究耐药机制与临床特点间的联系。结果:25例患者中,48.0%(12/25)检出EGFRT790M的突变;12.0%(3/25)的患者检出PIK3CA的突变,并且其中2人同时存在T790M突变;8.0%(2/25)的患者检出MET基因扩增,均与T790M突变共存。在耐药机制未知的患者中,发现多种可能通过旁路或直接激活EGFR下游通路的基因变异,可能为这些患者产生耐药性的原因。结合临床资料分析发现,T790M突变的发生率可能与年龄相关,在60岁以上的患者中,T790M的出现率远高于60岁以下的患者(83.3%vs15.4%),具有显著性差异(p=0.001)。其余因素包括性别、吸烟史、肿瘤病理分型、使用的EGFR-TKI的种类、是否一线应用TKI治疗以及EGFR初始的敏感突变类型在T790M突变的发生率中未发现统计学差异。而T790M突变阳性的患者总体的总生存期以及进展后生存期比T790M阴性的患者较长,但没有发现显著性差异。结论:EGFR T790M突变为最常见的NSCLC对EGFR-TK1的获得性耐药机制,且年龄超过60岁的患者出现T790M突变的可能性远高于年龄小于60岁的患者。此外,EGFR L833F突变、EGFR exon19缺失突变的丢失、FGFR1基因扩增、AKT2基因扩增、PTEN基因缺失突变、HRAS基因突变等变异也可能是获得性耐药产生的机制。