神经病理性疼痛是一类发病率较高,生理机制复杂且临床效果不够理想的病症。世界人口的7%~10%正在遭受各类慢性神经病理性疼痛的折磨。外伤、大脑和脊髓病变及其他疾病如糖尿病、恶性肿瘤均可能引发神经病理性疼痛,寻找能够安全有效地治疗神经病理性疼痛的药物一直是神经科学关注的重点。我们此前的研究结果表明,胰高血糖素样肽-1(glucagon like peptide-1,GLP-1)受体激动剂艾塞那肽能够刺激脊髓小胶质细胞释放白介素-10,调节β-内啡肽释放,并由此产生镇痛作用。该镇痛机制为我们实验室首次发现,并已将其命名为脊髓GLP-1受体/白介素-10/β-内啡肽通路。本研究旨在探讨该通路在药理和生理镇痛过程中的作用。首先,我们研究了中药山茱萸主要活性成分,GLP-1受体激动剂莫诺苷的镇痛作用及其对GLP-1受体/白介素-10/β-内啡肽通路的激动作用。结果表明,鞘内注射莫诺苷能够有效缓解脊神经结扎(spinal nerve ligation,SNL)手术引起的大鼠机械痛超敏,且这种镇痛作用能够被小胶质细胞抑制剂米诺环素和小胶质细胞耗竭剂氯膦酸盐脂质体阻断,说明莫诺苷通过激动脊髓小胶质细胞治疗SNL疼痛。实验结果还显示,鞘内注射白介素-10抗体不仅能够拮抗莫诺苷的镇痛作用,还能够阻断莫诺苷引起的SNL大鼠脊髓β-内啡肽的前体基因阿黑皮素原(proopiomelanocor,POMC)表达升高和β-内啡肽释放。而鞘内注射β-内啡肽抗体虽然能够拮抗莫诺苷的镇痛作用,但不会对莫诺苷引起的白介素-10基因和蛋白表达升高产生影响。由此说明,莫诺苷能够激动脊髓小胶质细胞GLP-1受体,释放白介素-10,由白介素-10调控释放β-内啡肽并由此产生镇痛作用。莫诺苷对这一通路的激活在原代培养的小胶质细胞中同样得到了验证。此外,我们还探究了生理条件下,白介素-10/β-内啡肽通路是否参与抑制幼年大鼠神经病理性疼痛。根据文献报道,坐骨神经分支选择性损伤(spared nerve injury,SNI)会在成年大鼠而非幼年大鼠体内诱发机械痛超敏,这一现象是由幼年大鼠的抗炎免疫调节引起。在本研究中,我们证实了幼年SNI大鼠自身神经病理性疼痛的抑制状态,同时发现了幼年SNI大鼠脊髓白介素-10和β-内啡肽均呈现高表达。鞘内注射白介素-10抗体或β-内啡肽抗体都可以引发幼年SNI大鼠机械痛超敏,且白介素-10抗体能够逆转幼年大鼠脊髓POMC基因高表达,β-内啡肽抗体则对白介素-10基因表达没有明显影响。结果表明,脊髓白介素-10/β-内啡肽通路在幼年大鼠生理性镇痛的过程中发挥重要作用。本研究一方面解释了莫诺苷治疗神经病理性疼痛的具体机制,证实了脊髓小胶质细胞GLP-1受体/白介素-10/β-内啡肽通路的存在;另一方面阐明了白介素-10/β-内啡肽通路在生理镇痛中的重要作用,为神经病理性疼痛的发生机制提供的新的理解。