白细胞介素33(Interleukin-33,IL-33),又名IL-1F11,作为IL-1家族的一个新成员,通过结合到ST2与IL-1受体相关性蛋白(IL-1 receptor accessory protein, IL-1RAcP)形成的异源二聚体进行信号的传导。近期的研究发现IL-33在保护机体抵御寄生虫感染方面起到非常重要的作用,然而,关于IL-33在皮肤感染中的功能却很少被报道。因而本论文主要围绕IL-33在机体抵御金黄色葡萄球菌感染中的功能机制进行深入研究。首先,我们发现IL-33在金黄色葡萄球菌感染病人的皮肤病灶部位被显著地诱导表达。其次,为了更清楚的研究IL-33在金黄色葡萄球菌感染中的功能和机制,我们建立了小鼠的金黄色葡萄球菌皮肤感染模型。结果发现,与未感染的皮肤相比,金黄色葡萄球菌的感染能够明显的诱导IL-33的表达,而且IL-33主要由表皮层的角质形成细胞及真皮层的巨噬细胞表达。因而我们将IL-33在机体抵御金黄色葡萄球菌感染中的功能和机制集中在巨噬细胞与角质形成细胞中进行研究。一方面我们发现IL-33能够通过调节诱导型一氧化氮合酶的活性,促进一氧化氮的释放来增强机体抵御金黄色葡萄球菌的感染。首先,通过比较热失活的菌体与金黄色葡萄球菌的胞壁组分肽聚糖和脂磷壁酸在巨噬细胞中诱导IL-33表达的能力,发现肽聚糖和脂磷壁酸是金黄色葡萄球菌诱导IL-33表达的主要组分。其次,体内和体外实验证明金黄色葡萄球菌通过激活TLR2-MAPKs-AKT-STAT3信号通路诱导IL-33的表达。当Tlr2缺失后,金黄色葡萄球菌在腹腔来源的巨噬细胞中诱导IL-33的表达量显著降低,而且MAPKs、AKT及STAT3信号通路的抑制剂均能显著的抑制金黄色葡萄球菌诱导的IL-33的表达。再次,我们发现IL-33通过激活ST2-AKT-β-catenin信号通路促进一氧化氮的释放,抑制金黄色葡萄球菌的生长。并且一氧化氮的释放依赖于诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的激活。当诱导型一氧化氮合酶的活性被其特异性的抑制剂氨基胍抑制后,IL-33诱导的一氧化氮的释放被明显抑制。诱导型一氧化氮合酶的抑制及IL-33基因的沉默能够显著增加金黄色葡萄球菌的存活。进一步的体内实验发现,当IL-33在体内被IL-33中和抗体中和后,金黄色葡萄球菌调节的诱导型一氧化氮合酶的表达明显降低,皮肤中金黄色葡萄球菌的存活量却显著增多。这些结果说明了IL-33通过诱导iNOS的表达和活化,释放NO来调节巨噬细胞的杀菌能力,从而增强皮肤的抗感染能力。另一方面,我们发现IL-33能够通过调节角质形成细胞表达抗菌蛋白REG3A,抑制金黄色葡萄球菌的生长。首先,我们发现在金黄色葡萄球菌感染中,REG3A在角质形成细胞中被显著的诱导表达。其次,我们发现PGN作为金黄色葡萄球菌的主要组分能够在角质形成细胞中通过TLR2-p38MAPK信号通路诱导IL-33的表达。IL-33进一步作用于角质形成细胞诱导REG3A的表达,当IL-33被中和后,金黄色葡萄葡萄球菌诱导的REG3A的表达明显被抑制。REG3A作为一种抗菌蛋白,能够显著抑制金黄色葡萄球菌的生长。本研究表明IL-33一方面能够通过调节诱导型一氧化氮合酶的活性,促进一氧化氮的释放来增强机体抵御金黄色葡萄球菌的感染；另一方面能够通过调节角质形成细胞表达抗菌蛋白REG3A直接抑制金黄色葡萄球菌的生长。这项研究揭示了IL-33在机体抵御细菌感染中新的分子机制,为防治皮肤感染的临床可行性及发现药物靶点提供理论基础。