【摘 要】
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目的:基于系统药理及分子对接研究小檗碱对肝细胞癌的药理作用及其分子机制。方法:采用系统药理学的方法和计算机分子对接的方法从基因本位论(Gene ontology,GO)和信号通路两个方面预测小檗碱(Berberine,BBR)抗肝细胞癌的潜在作用机制。通过中药网络药理学数据库和分析平台(Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Databa
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目的:基于系统药理及分子对接研究小檗碱对肝细胞癌的药理作用及其分子机制。方法:采用系统药理学的方法和计算机分子对接的方法从基因本位论(Gene ontology,GO)和信号通路两个方面预测小檗碱(Berberine,BBR)抗肝细胞癌的潜在作用机制。通过中药网络药理学数据库和分析平台(Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform,TCMSP)数据库和 PharmMapper 数据库检索对BBR的靶点加以预测,运用UniProt数据库查询靶蛋白对应的基因名称,最终得到被BBR调控的靶蛋白。通过OncoDB.HCC及Liverom数据库检索得到肝细胞癌相关基因。将BBR靶蛋白和肝细胞癌相关基因相映射,映射所得到的基因通过相互作用数据库String构建蛋白质相互作用(PPI)网络。采用DAVID数据库对映射所得到的基因进行基因的功能注释和通路富集分析,进一步挖掘BBR抗肝细胞癌的具体作用机制。基于系统药理学分析结果,通过体外实验验证BBR对肝细胞癌的抑制作用及其潜在机理。1.采用MTT及平板克隆实验检测了 BBR对肝癌细胞增殖及细胞活力的影响。2.采用流式细胞术检测BBR对肝癌细胞凋亡的作用。3.采用划痕及小室实验检测BBR对肝癌细胞迁移侵袭能力的影响。4.Western blotting检测与细胞凋亡相关的蛋白及PI3K/AKT信号通路的影响。5.利用计算机分子对接的方法,采用软件AutoDock4.2对BBR及AKT进行对接,评估其结合能力及可能的抑制作用。结果:通过系统的药理分析,发现BBR可能作用于多种途径,尤其是PI3K/AKT信号传导途径,在抑制肝癌中起着重要作用。本课题研究了 BBR对肝癌PI3K/AKT途径的抑制作用,并确定BBR下调了 MHCC97-H和HepG2细胞中磷酸化AKT和PI3K的表达,并以剂量依赖性方式抑制了它们的生长,细胞迁移和侵袭。此外,BBR对AKT途径的抑制作用还导致MHCC97-H和HepG2细胞的细胞凋亡。分子对接结果亦表明BBR与AKT的结合可导致AKT活性的抑制。结论:本研究使用系统药理学结合分子对接方法和体外实验验证,阐述了 BBR对肝癌细胞的生长、转移具有明显的抑制作用,且与PI3K/AKT信号通路密切相关,为BBR抗肝细胞癌的治疗提供了科学依据。
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