自闭症（autism spectrum disorder,ASD）是一种神经发育紊乱性疾病,核心症状为社交障碍及狭隘兴趣和重复刻板行为,其发病原因和致病机制目前尚不清楚。自闭症具有高度遗传性,在其相关基因中,chd8是近年来发现的高风险基因之一。携带chd8基因缺陷的患者表现出高比例的自闭症状,近80%伴有巨头畸形的症状。然而,chd8基因突变如何导致巨头畸形目前仍不清楚。我们前期研究发现,敲除或敲减chd8基因会导致斑马鱼出现巨头畸形症状和自闭样行为,类似于人和小鼠。本课题进一步研究发现,chd8基因突变后的斑马鱼在胚胎发育早期局部脑区细胞过度增殖,并且分化神经元异常增多,提示chd8缺陷导致过度神经发生。Notch信号通路在神经发生中发挥重要作用,我们发现chd8缺陷胚胎中Notch相关分子在不同发育阶段呈时序性动态变化,其中关键下游分子her2的表达在早期胚胎中降低,而在晚期胚胎中升高;另一关键分子her4.1则呈持续升高趋势。已知her4.1与神经发生密切相关,chd8缺陷体中其表达持续升高提示过度神经发生。此外,有研究表明chd8与Wnt信号通路分子相互作用,调控下游基因的表达。我们发现chd8缺陷体中Wnt通路的配体因子wnt1和wnt8b表达出现异常,其下游关键靶基因axin2明显上调。继而通过行为学分析,发现幼年和青春期早期的chd8纯合突变体表现出社交障碍等异常行为,提示胚胎期神经发育异常影响其后期的行为。我们的研究结果表明chd8基因可能通过调节Notch和Wnt信号通路中部分关键因子的表达,从而影响早期神经细胞的增殖分化过程。这些结果提示早期神经发生出现异常可能是自闭症患者发生巨头畸形的重要原因之一;对chd8基因调控Notch和Wnt信号通路从而在自闭症致病机制中发挥重要作用这一论点,提供了有力的支持。