【摘 要】
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脑卒中以年龄性高发病率、地域性高发病率、预后高复发率、高致死率的特性,对国民健康构成威胁。尽管人们一直从未停止对脑卒中的研究,至今却未能找到治愈方法。银杏叶与川芎单独应用对脑卒中均有修复损伤作用,其中银杏黄酮（Ginkgo biloba P.E.）、银杏内酯（ginkgolide）、磷酸川芎嗪（LP）是关键的作用成分,联合应用而制成的杏芎氯化钠注射液（Folium Ginkgo Extract a
【基金项目】
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国家重大新药创制专项“现代天然药物复杂体系研发关键技术”（2018ZX09711001-009）；
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脑卒中以年龄性高发病率、地域性高发病率、预后高复发率、高致死率的特性,对国民健康构成威胁。尽管人们一直从未停止对脑卒中的研究,至今却未能找到治愈方法。银杏叶与川芎单独应用对脑卒中均有修复损伤作用,其中银杏黄酮（Ginkgo biloba P.E.）、银杏内酯（ginkgolide）、磷酸川芎嗪（LP）是关键的作用成分,联合应用而制成的杏芎氯化钠注射液（Folium Ginkgo Extract and Tertram Ethypyrazine sodium chloride injection,FT injection）,在临床应用于治疗脑卒中疗效明显,但FT injection是如何在脑卒中非急性期起效的尚未报道。本文将以FT injection作为研究对象,建立大脑中动脉缺血/再灌注损伤（MCAO/R）大鼠模型,突破先前实验性研究中,预给药未能模拟缺血性脑卒中患者在治疗过程中脑损伤恢复过程的问题,采用腹腔注射的方式给予模型大鼠14天的长期药物治疗。结合行为学评分、脑组织梗死体积及病理切片染色等药效指标,并通过ELISA、免疫荧光染色、Western Blot技术,探究FT injection对脑缺血/再灌注损伤非急性期的药效作用及作用机制,主要研究方法及结果如下:（1）应用栓线法建立MCAO/R的大鼠模型,采取腹腔注射的给药方式,对模型大鼠进行14天药物治疗,比较各组间大鼠脑组织损伤程度。通过观察大鼠自主活动灵活性,结合神经功能5级评分法,对受损的大鼠脑神经在接受药物治疗后的恢复情况进行程度区分。采取TTC染色法结合病理切片染色的多个指标测定结果,分析FT injection对大鼠脑受损伤区域是否存在修复作用。结果证实,FTinjection具有修复脑缺血/再灌注损伤的药效学作用。给药量为25 ml/kg与50 ml/kg药效作用显著,表现为:大鼠四肢活动灵活,神经学评分降低;脑梗死体积较小;病变区域细胞排列重新恢复整齐、紧密,细胞凋亡数目减少。提示FT injection对脑缺血/再灌注损伤有修复作用。（2）通过ELISA检测法结合Western Blot检测法,探究FT injection修复缺血性/再灌注损伤的作用机制。FTinjection治疗给药14天后,氧化应激相关因子4-羟基壬烯醛（4-HNE）、8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸过氧化酶（NOX）、丙酮酸羧化酶（PC）表达降低,作用机制可能与苏氨酸激酶（Akt）/核因子E2相关因子2（Nrf2）/血红素氧合酶-1（HO-1）相关。应用免疫荧光染色法观察星形胶质细胞标志物神经胶质纤维酸性蛋白（GFAP）的变化,结合ELISA法检测炎症因子的表达,结果显示FT injection能够抑制星形胶质细胞异常增殖,抑制血清及病变组织区炎症因子淋巴细胞功能关联抗原1α（CD11α）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、白介素-1β（IL-1β）、IL-6、犬尿氨酸（KYN）、人单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1（caspase-1）表达水平增加,其机制可能与NLR家族含Pyrin域的蛋白3（NLRP3）/IL-1 β相关。此外,FT injection能够促血清中重组牛碱性成纤维细胞生长因子（bFGF2）、血小板衍生因子（PDGF）、转化生长因子-β（TGF-β）表达;抑制基质金属酶蛋白-3（MMP-3）、MMP-9表达,促进血管生成,其机制可能与激活NAD-去乙酰化酶1（SIRT1）-过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子-1α（PGC-1α）/血管内皮生长因子（VEGF）信号通路相关。综上所述,FT injection修复缺血性脑卒中损伤的药效学作用,可能体现在修复神经功能、降低脑梗死体积。FT injection可能通过激活Akt/Nrf2/HO-1信号通路抗氧化应激;抑制NLRP3/IL-1 β通路抗炎;激活SIRT1-PGC-1α/VEGF信号通路促进血管生成。
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