第一部分 致心律失常性右室心肌病心室受累特征及其临床预后研究目的 致心律失常性右室心肌病（ARVC）是一组以右室心肌被纤维脂肪组织进行性替代为特征的遗传性心肌病。除累及右室外,双心室受累的情况并不少见,目前有关不同心室受累人群的临床特征及远期预后缺少系统报道。本研究旨在通过大样本研究,探索我国ARVC人群的心室受累特征,总结分析不同受累亚型的临床表型差异及与预后之间的相关性,为ARVC的精准预后评估提供依据。方法 自2007年6月至2017年2月,连续入选在我院确诊为ARVC并行心脏磁共振检查的患者。根据左室射血分数（LVEF）,将患者分为单纯右室受累组（RV组）和双室受累组（BiV组）。分析比较两组患者的基线临床特征及远期结局的差异。主要观察终点为全因死亡、心脏移植和两者的复合终点,次要终点为室速发作。通过多因素Cox回归分析确立独立预测复合终点的临床变量。结果 共255例患者（年龄37±15岁,男性183例）符合入选标准,其中BiV组137例,RV组118例。与RV组相比,BiV组患者年龄较大,病程较长,心力衰竭（28%vs.8%,P<0.001）和晕厥（33%vs.21%,P=0.038）发生率高,心脏除极时间较长（116±44msvs.105±25ms,P=0.010）,V4-V6 导联 T 波倒置（44%vs.19%,P<0.001）和肢体导联QRS波低电压（39%vs.15%,P<0.001）发生率高,右心室扩张和局部室壁活动异常更为明显,具有更低的右室射血分数（28±9%vs.31±9%,P=0.009）。复合终点中位随访时间为66个月,共发生31例（BiV组21例,RV组10例）死亡和28例（BiV组20例,RV组8例）心脏移植。随访期间BiV组有99例（72%）;RV组有89例（75%）出现室速事件。BiV组患者的累积生存率、无心脏移植生存率和无复合终点生存率均显著低于RV组（log rank P<0.05）,而两组的累积无室速生存率无明显统计学差异。多因素回归分析发现晕厥史（HR 2.63,95%CI 1.27-5.42,P=0.009）、心脏骤停史（HR 6.68,95%CI 3.44-12.98,P<0.001）和左室射血分数（LVEF）（HR0.96,95%CI 0.94-0.99,P=0.003）均是 ARVC 双室受累者出现复合终点的独立预测因素,而植入埋藏式心脏转律除颤器（ICD）可显著改善预后（HR 0.27,95%CI 0.10-0.76,P=0.012）。结论 在ARVC中,双室受累较为常见,临床表现更为严重,显著增加全因死亡、心脏移植及两者复合终点的发生风险。晕厥史、心脏骤停史和低LVEF是影响ARVC双室受累者临床预后的独立危险因素,而ICD的植入可显著改善预后。第二部分 致心律失常性右室心肌病双心室受累患者的电生理特征及导管消融预后目的 致心律失常性右室心肌病（ARVC）患者具有较高的室性心动过速（VT）发生风险,经导管射频消融治疗可减少VT发作负荷。目前有关ARVC双心室受累患者的心电生理特征和VT消融疗效尚缺少相关报道。本研究旨在探讨ARVC双室受累者的临床特点、消融疗效及VT复发的预测因素。方法 自2010年7月至2018年3月,连续入选在我院确诊为ARVC,有心脏磁共振检查数据,并因持续性VT行导管消融的患者。根据左室射血分数（LVEF）,将患者分为单纯右室受累组（RV组）和双室受累组（BiV组）。分析两组患者的VT特征、电生理参数差异及导管消融的近远期疗效。主要观察终点为VT复发,次要终点为全因死亡率、心脏移植和两者的复合终点。通过多因素Cox回归分析确立双室受累患者消融术后VT复发的独立危险因素。结果 共98例患者（年龄36±14岁,男性85例）符合入选标准,其中BiV组50例,RV组48例。BiV组患者的临床VT周长较短（305±73msvs.342±70ms,P=0.036）,电生理刺激后VT诱发率高（90%vs.69%,P=0.009）,VT主要起源于右室（48/50,96%）,有30%患者（15/50）存在左室来源的室性心律失常（室性早搏12例;VT 10例）。与右室VT相比,左室VT周长较短（268±29msvs.302±49ms,P=0.040）,30%合并血流动力学异常,室速的关键部位主要位于左室基底部下壁和基底部游离壁。两组患者的急性消融成功率无明显差异。室速终点平均随访时间51±34个月,两组患者的累积无VT生存率无统计学差异（logrank P=0.353）。复合终点的平均随访时间73±26个月,BiV组的复合终点发生率显著高于RV组（logrank P=0.037）。多因素 Cox 回归分析显示,年龄（HR0.96,95%CI0.93-1.00,P=0.041）,右心室射血分数（HR0.93,95%CI 0.86-0.98,P=0.015）以及急性完全消融成功（HR 0.18,95%CI 0.07-0.45,P<0.001）均是ARVC双室受累者导管消融术后VT复发的独立预测因素。结论 ARVC双室受累者的室速发作较快且易诱发,并有较高的左室室速风险。与单纯右室受累者相比,双室受累后并不降低室速消融的急性期和远期效果。年龄、右室射血分数和急性期消融疗效均是影响双室受累者室速复发的危险因素。第三部分致心律失常性右室心肌病心电图T波峰末间期水平及其危险分层价值目的 致心律失常性右室心肌病（ARVC）是一种难治性器质性心脏病,具有较高的心源性猝死风险。心电图T波峰末间期（Tpe）能反映心室复极的跨壁离散度,可用于预测多种心脏病的恶性心律失常和全因死亡风险,但其在ARVC中的预后价值尚未见报道。本研究旨在评价ARVC患者的Tpe水平及其危险分层价值。方法 入选2001年10月至2019年1月期间在我院诊断为ARVC并植入埋藏式心律转复除颤器（ICD）的患者。收集患者的基线数据、心电图资料及ICD程控资料。主要研究终点为ICD恰当放电,次要终点为全因死亡。根据Tpe和心率校正后Tpe（Tpec）的水平进行三分位分组,Kaplan-Meier曲线比较不同分组下的临床终点差异。通过多因素Cox比例风险模型确立与终点独立相关的临床变量。结果 共102例患者符合入选标准,平均年龄43±14岁,男性72例。ARVC患者的Tpe和Tpec分别为106±32ms和111±35ms。ICD恰当放电的随访时间为51±38个月,共48例患者发生恰当放电,其中最高Tpec组（>120.6ms）5年ICD放电治疗率是最低组（<92.5ms）的2.56倍。在77±44个月的死亡终点随访期内,共23例患者死亡,最高Tpec组的5年死亡率是最低组的4倍。单因素Cox回归分析显示,Tpec可预测ICD的恰当放电和全因死亡（P<0.01）。经多因素Cox回归分析校正其他协变量后,Tpec仍然是ICD恰当放电（HR 1.15,95%CI 1.05-1.25,P=0.002）和全因死亡（H 1.20,95%CI 1.07-1.33,P=0.001）的独立预测因素。结论 在植入ICD的ARVC患者中,Tpec可预测ICD的恰当放电和全因死亡风险,校正相关协变量后,仍能保持其独立的预测价值。第四部分 致心律失常性右室心肌病模式动物的构建及β-受体阻滞剂的疗效探索目的 致心律失常性右室心肌病（ARVC）是相对少见的遗传相关性心肌疾病,缺少有效的治疗手段。现有的动物模型存在表型不全,无法完整还原ARVC的临床特征。β-受体阻滞剂可改善多种心血管疾病的远期预后,但在ARVC中至今没有动物研究依据。本研究旨在构建一种更具有临床代表性的ARVC模式动物,在此基础上对ARVC的发病机制和β-受体阻滞剂的疗效进行探索。方法 第一部分基于ARVC患者的PKP2突变位点,利用CRISPR/Cas9技术构建PKP2 c.1339delA杂合突变大鼠模型,扩大种群后,随机分为6组:突变型静息组、突变型低强度运动组、突变型高强度运动组、野生型静息组、野生型低强度运动组和野生型高强度运动组。使用动物跑台进行运动干预,分别评价基线、干预8周、干预16周后的心电图和心脏超声参数变化。提取心肌组织,用于HE染色、Masson染色、油红-o染色和电镜检测,评价纤维脂肪浸润情况及心肌超微结构变化。进行转录组测序、q-PCR及Western blot检测探索ARVC大鼠与野生型大鼠的蛋白表达差异。第二部分将PKP2突变大鼠随机分为4组:运动组、运动+美托洛尔治疗组、静息组和静息+美托洛尔治疗组,给予16周高强度运动+药物干预,分别比较各组大鼠在心电图、心超、磁共振、右心压力、病理及相关蛋白表达水平的差异以评价药物疗效。结果 PKP2c.1339de1A突变大鼠经长时程高强度运动干预后可出现完整的ARVC表型。表现出自发室性心律失常、T波改变,右心室扩张伴收缩功能下降、右室大片心肌缺失伴透壁性纤维化疤痕形成,心肌间质和心肌细胞内脂滴浸润。其中,高强度运动可引起心肌组织异常线粒体堆集和线粒体自噬功能缺陷,并降低相关通路蛋白Parkin的表达。美托洛尔治疗后可减轻高强度运动大鼠的室性心律失常、右心功能不全及心肌纤维化病变,并减少心肌组织内PKP2的丢失,在静息组中,美托洛尔的治疗效果不明显。结论 基于PKP2临床突变位点进行基因编辑并给予长时程高强度运动干预,可顺利构建具有完整ARVC表型特征的模式动物,高强度运动可下调心肌组织中Parkin的表达,抑制Pink1-Parkin通路介导的线粒体自噬。β-受体阻滞剂治疗可有效改善ARVC因运动导致的心律失常及心脏结构异常。