【摘 要】
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目的:研究大气PM2.5及其多环芳烃暴露对哮喘患者外周血CD4+CD25+Treg细胞数量、STAT5/Foxp3信号通路、炎症细胞因子的影响,为探究大气PM2.5及其多环芳烃加重哮喘的作用机制提供依据。方法:2019年4-5月在太原某三甲医院按照一定的纳入与排除标准招募非吸烟哮喘患者共19名,分别于2019年5月（春季）、7月（夏季）、11月（秋季）和2020年1月（冬季）测定哮喘患者肺功能,收
【基金项目】
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国家自然科学基金“STAT3/STAT5基因甲基化调控TH17/Treg细胞因子在PM2.5加重哮喘中的作用（编号:81872589）”； 山西省回国留学人员科研资助项目:“DNA甲基化介导TH17/Treg平衡紊乱在PM2.5及其不同组分加重哮喘中的调控作用（编号:2017-060）”； “山西省应用基础研究计划项目:S
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目的:研究大气PM2.5及其多环芳烃暴露对哮喘患者外周血CD4+CD25+Treg细胞数量、STAT5/Foxp3信号通路、炎症细胞因子的影响,为探究大气PM2.5及其多环芳烃加重哮喘的作用机制提供依据。方法:2019年4-5月在太原某三甲医院按照一定的纳入与排除标准招募非吸烟哮喘患者共19名,分别于2019年5月（春季）、7月（夏季）、11月（秋季）和2020年1月（冬季）测定哮喘患者肺功能,收集血液和鼻粘液,每个季节收集两次,每次持续3天,两次间隔为1周。在收集生物样本前3天,开始定点采集PM2.5,同时记录太原市城区9个国控监测站点PM2.5浓度,对住宅进行室内PM2.5监测。基于9个监测站点记录的PM2.5浓度,利用反距离加权法估计哮喘患者室外PM2.5暴露浓度,结合室内PM2.5浓度和时间活动模式,获得哮喘患者个体PM2.5暴露浓度。采用高效液相色谱法测定采集的PM2.5中16种多环芳烃（萘、苊烯、苊、芴、菲、蒽、荧蒽、芘、苯并[a]蒽、?、苯并[b]荧蒽、苯并[k]荧蒽、苯并[a]芘、茚并[1,2,3-c,d]芘、二苯并[a,h]蒽、苯并[g,h,i]苝）浓度,并将其作为多环芳烃个体暴露浓度。通过问卷调查获得哮喘患者基本情况;时间活动模式表记录哮喘患者症状、用药和每日活动情况;测定哮喘患者肺功能FVC和血常规指标;流式细胞术检测外周血中CD4+CD25+Treg细胞百分比;ELISA法测定血浆中IL-17、IL-23、IL-10、TGF-β和鼻粘液中IL-10、TGF-β的水平;实时荧光定量聚合酶链式反应（q RT-PCR）测定外周血中STAT5、Foxp3基因表达水平;spearman相关分析观察PM2.5浓度与多环芳烃浓度间的相关性,分析PM2.5及其多环芳烃暴露与哮喘患者病情的相关性;线性混合效应模型分析PM2.5及其多环芳烃暴露对哮喘患者炎症因子、CD4+CD25+Treg细胞比例、STAT5、Foxp3基因表达的影响。结果:1、大气PM2.5和14种多环芳烃（苊烯、苊未检出）浓度具有季节性差异,PM2.5浓度在秋冬季节较高,且冬季和春夏季相比差异具有统计学意义,秋季和夏季相比差异具有统计学意义。大部分多环芳烃浓度最高为秋季,最低为夏季,其中蒽、荧蒽、芘、苯并[a]蒽、苯并[a]芘、二苯并[a,h]蒽、茚并[1,2,3-c,d]芘浓度夏季和秋季相比,差异具有统计学差异。2、PM2.5浓度和萘、蒽、茚并[1,2,3-c,d]芘、二苯并[a,h]蒽浓度显著正相关,其中PM2.5和二苯并[a,h]蒽的相关性最强。3、哮喘患者病情具有季节差异,秋季比春季严重,差异具有统计学意义。4、哮喘患者血浆炎症因子IL-17和IL-23具有季节性差异,秋冬季节浓度显著高于春夏季。外周血Treg细胞百分比秋季最低,与春季相比,差异具有统计学意义。鼻粘液中TGF-β、IL-10和外周血中TGF-β均表现为春、夏、秋季浓度较低,冬季浓度最高,其差异具有统计学意义。血浆中IL-10秋季浓度显著高于春季。血浆中STAT5基因表达春季显著高于夏秋冬三季。血浆中Foxp3基因表达在四个季节没有统计学差异。5、PM2.5及其多环芳烃与哮喘患者病情显著正相关,多环芳烃与哮喘患者肺功能显著负相关,其相关性具有滞后效应和累积滞后效应,主要集中在0-3天（lag0-lag3和lag01-lag03）,但部分仍可延长至9天（lag09）。6、混合效应模型发现随着PM2.5浓度增加,哮喘患者外周血IL-17显著增加、CD4+CD25+Treg细胞百分比和Foxp3基因表达显著降低,其滞后效应和累积滞后效应可延长至第10天（lag10和lag010）。7、随着PM2.5中14种多环芳烃（萘、芴、菲、蒽、荧蒽、芘、苯并[a]蒽、?苯并[b]荧蒽、苯并[k]荧蒽、苯并[a]芘、茚并[1,2,3-c,d]芘、二苯并[a,h]蒽、苯并[g,h,i]苝）浓度的增加,哮喘患者血浆中IL-17、IL-23的表达显著上调,而外周血中CD4+CD25+Treg细胞、TGF-β、STAT5、Foxp3和鼻粘液中IL-10和TGF-β的表达显著下降。其滞后效应和累积滞后效应主要集中在0-3天（lag0-lag3和lag01-lag03）,但部分仍可延长至第10（lag10和lag010）天。结论:1、PM2.5可诱导哮喘患者体内炎症因子IL-17表达增加,参与哮喘患者病情加重;PM2.5中多环芳烃暴露可降低哮喘患者肺功能,促进炎症因子IL-17和IL-23分泌,参与哮喘患者病情加重;2、PM2.5可通过抑制CD4+CD25+Treg细胞和其特异性标志物Foxp3的表达,导致免疫失衡,加重哮喘;PM2.5中多环芳烃可通过STAT5/Foxp3信号通路抑制CD4+CD25+Treg细胞表达,并降低IL-10和TGF-β细胞因子的分泌,导致免疫失衡加重哮喘;3、PM2.5及其多环芳烃对哮喘加重的影响具有滞后效应和累积滞后效应,主要集中在0-3天,但部分仍可延长至第10天。
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