近年来乳腺癌患病率持续增长,已经成为危害女性身心健康的主要恶性肿瘤之一。目前的临床治疗主要包括手术、放疗、化疗、内分泌药物治疗、介入治疗等。在众多治疗途径中,内分泌药物治疗对于晚期乳腺癌的治疗具有重要意义。他莫昔芬具有雌激素激动和拮抗的双重作用,是激素依赖性乳腺癌内分泌治疗中的最有效、运用时间最长久的一线内分泌治疗药物,适用于雌激素受体和孕激素受体阳性的绝经后乳腺癌妇女患者,为乳腺癌术后内分泌辅助治疗的首选药物之一。他莫昔芬在水中几乎不溶,因此以上口服剂型胃肠道溶出差,导致生物利用度较低,且存在药物首过效应。为降低他莫昔芬的副作用并增加临床疗效,可以考虑将给药方式由口服改为经皮给药。经皮制剂可以避免口服给药可能产生的肝脏首过效应,避免血药浓度波动、降低药物毒性和不良反应,减少给药次数,使用方便。凝胶贴膏(原巴布膏剂或凝胶膏剂)系指原料药物与适宜的亲水性基质混匀后涂布于背衬材料上制成的贴膏剂,是经皮制剂的代表之一。凝胶贴膏具有生物相容性好,无致敏、刺激性、使用方便、不污染衣物、可反复揭贴,载药量大、透皮吸收好、生产成本低廉等优点。特别地,在乳房部位应用凝胶贴膏,药物可以不断地以经皮扩散、渗透的方式直接进入乳腺癌病灶部位,有利于提高乳腺癌的治疗效果。本课题选用他莫昔芬作为模型药物,制备他莫昔芬凝胶贴膏。本文建立了他莫昔芬体外测定方法,研究了他莫昔芬凝胶贴膏的体外猪皮渗透性,确立了他莫昔芬凝胶贴膏的制备工艺和处方。本文主要研究内容概括如下:1他莫昔芬体外测定方法的建立目的:建立他莫昔芬的体外测定方法。方法:采用PLATISILTM ODS色谱柱(150×4.6 mm,5μm);流动相为甲醇:1%三乙胺(冰乙酸调p H到8.5)为89:11(V/V);体积流量为1.0 m L/min;检测波长238 nm;柱温25℃;进样量10μl。结果:以峰面积对他莫昔芬标准溶液质量浓度做线性回归,得回归方程为:C=0.0531 A-0.0048(r=0.9998),他莫昔芬在0.081~2.424μg·ml-1范围内与峰面积线性关系良好。低、中、高质量浓度的平均方法回收率为99.6%,RSD为0.98%。同一样品溶液分别在0、2、4、8、12、24 h内测定,峰面积的RSD为1.06%。结论:确定了高效液相的色谱条件,并进行了精密度、回收率、专属性实验等一系列方法学考察,该方法精密准确,切实可行,符合中国药典规定,可用于他莫昔芬体外的检测。2他莫昔芬凝胶贴膏体外猪皮的渗透性研究目的:建立他莫昔芬凝胶贴膏体外猪皮的渗透性研究试验方法。方法:采用改良Franz扩散池和猪耳离体皮肤进行体外透皮试验,以他莫昔芬透皮速率和增渗倍数为筛选指标,考察油酸、氮酮、丙二醇、月桂醇促透剂以及其联用促进剂对体外经皮渗透的影响结果:不同透皮促进剂均有透皮促进作用,其中单用促透剂以2%氮酮促透效果最佳,其透皮速率较空白对照组增加14.69倍,联合促透剂中以丙二醇(20%)+氮酮(2%)促透能力最强,比空白对照组增加18.65倍。结论:丙二醇(20%)+氮酮(2%)联合使用更适合作为他莫昔芬凝胶贴膏的透皮促进剂。3他莫昔芬处方前研究目的:考察他莫昔芬的理化性质。方法:通过对他莫昔芬在不同溶媒中的溶解度进行测定,优选增溶剂并确定其比例;确定甘油与水的最优比例以及水相与增容系的最优比例。结果:初步确定以吐温-80:按叶油为2:1作为增溶系,并确定确定水和甘油比例为2:1,水系和增溶剂的比例为20:1。结论:处方前研究确定了增容系比例、水油比例、水相与增容系比例,为处方进一步优化奠定了理论基础。4他莫昔芬凝胶贴膏的研制目的:优化他莫昔芬凝胶贴膏处方。方法:采取单因素考察及星点设计-效应面优化法,以初黏力、膏体外观性状、反复揭贴性和残留量多个指标作为响应值,对基质成分卡波姆、PVA、NP-800的用量进行优化,确定基质的最佳处方。结果:优选出他莫昔芬凝胶贴膏最优基质处方为卡波姆2.03 g、PVA2.46 g、NP-800 7.93 g。结论:按最优基质处方配制的凝胶膏剂基质具有恰当的黏着力、良好的舒适性、各项指标均符合外用制剂的标准。