由于细菌耐药性,人们面临有效抗菌药物的短缺。近40年来,仅有4个新型抗菌药物上市,人们已经步入“后抗生素时代”。然而,如今越来越多的细菌产生对抗菌药物的耐药性,严重威胁到了人类的生活质量与身体健康,人类将面对无有效抗菌药物使用的窘境,就好比重新回到以前没有抗菌药物的时代一样。但是,由于抗菌药物的平易化甚至滥用,细菌耐药性这一趋势随之变得越来越严重。针对这一严峻的形势,科学家们开发了一系列的噁唑烷酮类抗菌药物,如在2000获得美国FDA批准上市的利奈唑胺(Linezolid),这是首个被批准上市的噁唑烷酮类抗菌药物;辉瑞公司研发的Sutezolid,目前处于临床二期中;盟科医药的Contezolid,目前处于临床三期中;以及韩国乐高公司的Delpazolid,目前处于临床二期中。尽管处于临床研究中的噁唑烷酮类抗菌药物有很多,但是除了利奈唑胺外,没有新的噁唑烷酮类抗菌药物上市。因此,开发一种新型抗菌药物来应对日益严重的细菌耐药性就显得尤为重要。Delpazolid,化学名为(R)-3-(3-氟-4-(1-甲基-5,6-二氢-1,2,4-三嗪-4(1H)-基)苯基)-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮,CAS号:1219707-39-7,由韩国乐高化工生物科学株式会研发,目前正处于临床二期中,抗菌疗效与已经上市的利奈唑胺大致相当,并且结构比利奈唑胺也更加简单。其对MRSA(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌),MSSA(甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌)的MIC90皆为2 μg/mL,并且Delpazolid对耐万古霉素肠球菌,流感嗜血杆菌的杀菌效果比利奈唑胺更要好。基于以上特点,Delpazolid在治疗细菌耐药性方面有着极其光明的前景,将来一旦上市,有可能会取代利奈唑胺成为新一代噁唑烷酮类抗菌药物。因此,对于它的合成方法的研究也显得尤为重要。近几年来,由于环保问题日趋严重,国家对医药化工业在绿色化学以及安全生产方面提出了高要求,所以优化出一条绿色的,环保的,经济的合成路线来满足国家政策成为了大势所趋。本文对大量的文献进行了系统的调研,首先对比了两条Delpazolid合成工艺路线,从收率,环境友好程度,步骤长短,反应条件的温和程度,后处理难易程度等方面考虑,选取了其中一条进行深入研究优化;以廉价的3,4-二氟硝基苯为起始原料,经过三步取代反应,与原甲酸三乙酯环合,氢化还原硝基,然后经过CDI活化氨基后被乙醇取代,再与R-丁酸缩水甘油酯反应得到了终产物Delpazolid。我们对Delpazolid的合成工艺进行了小试优化,在中间体1的合成优化中,在保证收率的前提下,我们把乙醇胺的使用量从2.5倍当量降到了 1.7,大大降低了原料成本;在中间体3的合成优化中,我们对后处理进行了优化,避免了柱层析带来的繁琐;在中间体4的合成优化中,我们用甲酸代替了原甲酸三乙酯和中间体3反应,取得了和原研路线相比比不仅降低原料成本,缩短反应时间,提高收率的效果,还跳过了纯化过程。通过以上优化研究,我们最终得到了一具有如下特点的Delpazolid合成工艺路线:反应条件温和,原料成本低,操作简易,收率提高,反应时间缩短。为将来的Delpazolid生产提供了可靠的研究数据。