还原型谷胱甘肽和L-精氨酸防治糖尿病心脏损伤及其线粒体机制的研究

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目的:心脏损伤在糖尿病(DM)患者中发病率很高,DM导致的心血管疾病是造成DM患者死亡的主要原因。本研究主要是检测谷胱甘肽(GSH)和L-精氨酸(L-Arg)对DM心血管病变大鼠心脏的功能、结构和心脏线粒体功能的影响,探讨抗氧化剂(GSH)和NO供体(L-Arg)防治DM的作用并探讨其对抗DM心脏损伤的可能机制,从而为临床治疗DM心脏损伤提供实验依据。方法:腹腔注射链脲佐菌素(STZ)诱导DM模型,并将DM模型大鼠随机分为GSH干预组(DM+GSH组)或高低剂量L-Arg干预组(DM+L-Arg1,DM+L-Arg2组)和糖尿病组(DM组),以正常大鼠作为对照(NC组)。8周时用心脏彩超测定各组大鼠心脏的左室舒张末径(LVDD)、左室收缩末径(LVDS)、左室射血分数(LVEF)及左室短轴缩短率(LEFS),并进行血压(BP)、心率(HR)及心脏损伤相关酶肌酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)检测,判断心脏的功能;用光镜观察心脏组织的形态学改变。检测血脂含量,血清及心脏组织中丙二醛(MDA)及超氧化物岐化酶(SOD)的含量,观察各组大鼠心脏氧化应激状态。测定心脏线粒体膜电位(MMP)、Ca2+诱导的线粒体肿胀的敏感度变化、线粒体SOD和琥珀酸脱氢酶(SDH)酶活性,并用电镜观察线粒体超微结构变化,检测线粒体相关蛋白电压依赖性阴离子通道(VDAC)、Caspase第二激活物(Smac)和凋亡诱导因子(AIF)的表达情况。结果:1.DM大鼠和正常大鼠相比,HR、LVEF和LEFS显著下降,血压显著升高,TG含量显著升高,血清及心脏组织中SOD酶活性显著降低,MDA含量显著增加。除此之外,DM组大鼠心脏线粒体SDH、SOD、线粒体膜电位明显降低,Ca2+诱导的线粒体肿胀的敏感性明显减弱,电镜显示线粒体嵴模糊,并出现移位、钙化。与NC组相比,DM组大鼠心脏组织中线粒体VDAC水平明显降低,凋亡相关蛋白Smac、AIF表达明显增多。2.GSH显著提高了DM大鼠心脏HR、LVEF和LEFS,一定程度降低了血压值,减少DM大鼠心脏中TG的量,使其血清及心脏中抗氧化酶SOD值显著提高,脂质过氧化产物MDA一定程度的减少,使心肌组织形态恢复到接近正常的水平,并且提高了线粒体的膜电位及其Ca2+诱导的线粒体肿胀的敏感度。3.高剂量L-Arg(125 mg/kg)给药大鼠HR、LVEF和LEFS较DM组显著增加,血压显著降低,CK、LDH含量显著降低;低剂量L-Arg(50 mg/kg)给药DM大鼠HR和LEFS显著增高,CK、LDH含量显著降低,LVEF和血压也有一定的改善,但是没有达到显著性差异。高剂量L-精氨酸组给药后糖尿病大鼠心脏组织肌浆凝集,间质水肿的形态学异常显著改善。而且高剂量L-精氨酸给药的DM大鼠MDA水平显著下降,SOD酶活性显著升高,且都恢复至正常水平;低剂量L-精氨酸给药的DM大鼠SOD酶活性显著升高,但没有恢复至正常水平,MDA含量下降了25%,但是没有显著性差异。从线粒体角度来看,高剂量L-精氨酸给药DM大鼠心脏线粒体线粒体SDH、SOD、线粒体膜电位较DM组明显升高,SDH、SOD、线粒体膜电位甚至恢复至正常水平,线粒体形态有一定程度的恢复;而低剂量L-精氨酸组线粒体膜电位有一定的恢复,但SDH和SOD没有明显提高。高L-精氨酸给药DM大鼠线粒体蛋白VDAC水平明显升高,凋亡相关蛋白Smac、AIF表达没有明显的增加。结论:以上结果表明,DM损伤大鼠心脏中线粒体功能受损,心肌线粒体嵴模糊、钙化、移位,心脏中氧化应激水平升高。GSH和L-精氨酸都能保护线粒体,抑制氧化应激,发挥其对抗DM心脏损伤的作用。
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