头孢呋辛关键中间体的合成工艺

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呋喃铵盐是合成第二代头孢类抗生素头孢呋辛的关键中间体。头孢呋辛具有抗菌谱广,耐β-内酰胺酶,对肾脏毒副作用小等优点,自1988年上市以来,至今已成为世界畅销感染药物之一。近年来,随着头孢呋辛国内外产量的不断增加,市场对呋喃铵盐的需求量也随之增加。但是我国呋喃铵盐的合成还存在制约生产的瓶颈问题,如三废污染严重,合成收率低,反应选择性差,生产成本高等问题。因此,呋喃铵盐合成工艺的优化研究具有重要意义。本论文通过对呋喃铵盐多种合成路线的比较分析,确定了一条适合工业化生产的工艺路线。以呋喃为原料,经过呋喃乙酰化、选择性氧化、肟化和成盐四步反应制备得呋喃铵盐。对每步反应的工艺条件进行了优化研究,最终筛选出了最佳反应条件。在2-乙酰基呋喃的合成工艺研究中,采用正交试验考察了质子酸催化剂、反应温度和反应时间等对酰化反应的影响,最终筛选出:磷酸作催化剂,反应温度为60℃,反应时间为6 h,2-乙酰呋喃的收率达82%;通过减压精馏的方法回收过量的乙酸和乙酸酐,解决了原来处理工艺中乙酸酐消耗高、后处理困难、废水污染的难题.在乙酰呋喃氧化工艺研究中,通过正交实验研究了催化剂、酸介质、温度等条件,最终筛选出:以氯化铜为催化剂,盐酸为酸性介质,柠檬酸为缓冲剂,反应温度为65℃,亚硝酸钠溶液采用梯度滴加,实现梯度氧化技术,呋喃酮酸的收率为87.6%,产品纯度>97%。在呋喃酮酸肟化工艺研究中,通过单因子变量法研究了pH值、温度、物料配比等条件对反应的影响。最终筛选出:乙酰呋喃和甲氧胺的最佳摩尔比为1.0:1.2,通过滴加甲氧胺水溶液和盐酸,控制反应pH值为3.0-4.0,反应温度为20℃,反应时间为4 h,反应转化率达到100%,(Z)-2-甲氧亚氨基-2-呋喃基乙酸的选择性提高到90%,萃取剂为乙酸丁酯,萃取率达到98.8%。在成盐工艺研究中,研究了各种结晶条件对收率的影响,得到了较理想的结晶条件:采用滴加20%甲醇胺溶液,成盐温度保持在-5℃,控制滴加时间为1 h,保温1 h,呋喃铵盐的收率达71.2%。肟化反应过程中会生成反式异构体(E)-2-甲氧亚氨基-2-呋喃基乙酸,本文开发了一种实现反式异构体向顺式产品转化的方法。以水为溶剂,萃取出乙酸丁酯母液中的反式异构体,调节控制溶液pH值范围在3.0-4.0之间,加入催化剂还原氧化石墨烯/四氧化三钴的复合材料,在100℃回流6 h,实现了反式异构体向顺式产品转化,使呋喃铵盐收率由71.2%增加到74.6%。本论文通过核磁、高效液相色谱、液相色谱-质谱联用技术对呋喃铵盐及其中间体进行了确认与表征。
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