【摘 要】
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背景:内毒素血症或脓毒症是临床上常见的综合征,如果没有得到及时良好的控制,其进一步发展为全身炎症反应综合征,可能导致更严重的脓毒性休克,甚至是多器官功能衰竭,最终可能引起患者死亡,是危重症患者死亡的主要原因之一。目前还没有有效的治疗方法用于治疗内毒素血症,国内外住院病人关于脓毒症的发生率仍在不断升高,死亡率仍较高。高迁移率族蛋白 1（high mobility group box-1 protei
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背景:内毒素血症或脓毒症是临床上常见的综合征,如果没有得到及时良好的控制,其进一步发展为全身炎症反应综合征,可能导致更严重的脓毒性休克,甚至是多器官功能衰竭,最终可能引起患者死亡,是危重症患者死亡的主要原因之一。目前还没有有效的治疗方法用于治疗内毒素血症,国内外住院病人关于脓毒症的发生率仍在不断升高,死亡率仍较高。高迁移率族蛋白 1（high mobility group box-1 protein,HMGB1）是一种晚期炎症介质,它不仅是由活化的巨噬细胞/单核细胞释放出来的炎症介质,其本身也是巨噬细胞活化的刺激因素,能够引起脓毒症的发生和发展。有研究发现,在脓毒症病人体内,HMGB1的浓度明显升高。在病理状态下,HMGB1可主动从细胞内分泌到细胞外,并刺激免疫细胞等发生炎症反应。晚期糖基化终产物受体（the receptor for advanced glycation end products,RAGE）是一种模式识别受体,属于免疫球蛋白超家族的一员,最初被认为是晚期糖基化终产物（AGEs）的受体,同时也是HMGB1最常见的受体之一,RAGE与HMGB1的B-box结构域结合,激活MAPK信号通路,可以导致炎症反应的发生。Toll样受体4（Toll Like Receptor 4,TLR4）也是一种典型的模式识别受体,属于TLR受体家族,可以识别HMGB1并激活下游的炎症反应。RAGE和TLR4作为HMGB1的两个重要的受体,均可以通过与HMGB1结合,激活MAPK信号通路,从而诱导炎症反应的发生,但它们之间的关系目前还不明确。方法:1、采用HMGB1刺激小鼠BMDM细胞,检测炎症因子IL-6、TNF-α及信号通路蛋白ERK1/2、P38和JNK的产生情况,以及RAGE和TLR4受体的表达情况。2、沉默RAGE基因,检测炎症因子及信号通路蛋白的产生情况。3、采用TLR4-/-基因敲除小鼠,检测炎症因子及信号通路蛋白的产生情况。4、沉默RAGE基因,检测TLR4的表达情况;采用TLR4-/-基因敲除小鼠,检测RAGE的表达情况。结果:1、HMGB1可以刺激小鼠BMDM细胞产生炎症反应,炎症因子IL-6、TNF-α表达升高,磷酸化的ERK1/2、P38和JNK蛋白表达升高,RAGE和TLR4在膜上的表达升高,总TLR4的表达不变。2、沉默RAGE基因后,炎症因子IL-6、TNF-α表达降低,磷酸化的ERK1/2、P38和JNK蛋白表达降低。3、小鼠敲除TLR4基因后,炎症因子IL-6、TNF-α表达降低,磷酸化的ERK1/2、P38和JNK蛋白表达降低。4、沉默RAGE基因后,TLR4在膜上的表达降低,敲除TLR4基因后,RAGE在膜上的表达降低。结论:1、HMGB1 能够通过激活 ERK1/2/P38/JNK 诱导 BMDM 产生 IL-6、TNF-α等炎症因子。2、HMGB1通过与RAGE和TLR4这两个膜上的受体相结合,从而产生炎症反应,并且RAGE和TLR4之间存在相互作用。
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