癌症是对人类生命健康威胁最大的疾病之一,肿瘤细胞经常处于一种低氧微环境下,HIF-1α是肿瘤细胞应对低氧微环境的重要调控蛋白。HIF-1α促进肿瘤细胞在低氧下存活与发展,因此成为现今具有较大前景的治疗癌症的靶标。迄今为止,已经鉴定出不少针对HIF-1α的抑制剂,但是其中大部分是合成的化合物,而合成化合物的副作用导致在临床上的应用受限。通过对ASSMC文库的天然化合物进行筛选,我们发现从链霉菌属黄褐链霉18522的代谢产物中提取的ALM(ActinoLactoMycin)具有抑制HIF-1α转录活性的功能。通过QRT-PCR和35S标记等实验,我们发现ALM既不抑制HIF-1α的转录水平,也不促进HIF-1α的蛋白降解,而是抑制HIF-1α的蛋白翻译。为了探究ALM抑制HIF-1α蛋白翻译的分子机制,我们通过Western Blot等实验发现,ALM通过抑制mTOR信号通路的磷酸化来抑制HIF-1α蛋白翻译。接下来通过流式细胞术检测凋亡,我们发现ALM能够诱导HIF-1α依赖的细胞凋亡。更有趣的是,为了探究ALM联合用药的效果,我们通过小鼠移植瘤实验发现,低剂量的ALM治疗处理能够增强mTOR的抑制剂Everolimus的抗肿瘤效果。这暗示着,它们的联合使用对肿瘤治疗具有潜在的临床应用价值,尤其是对经常处于低氧微环境下的实体瘤。综上所述,我们鉴定出链霉菌属黄褐链霉18522发酵过程中产生的2-草酸类抗生素Actinolactomycin(ALM)是一种新型的HIF-1α抑制剂。ALM能够通过抑制mTOR通路磷酸化抑制HIF-1α蛋白翻译,并且联合Everolimus用药有良好的治疗肿瘤的效果,这就为联合使用HIF-1α的抑制剂与mTOR通路抑制剂治疗肿瘤尤其是实体瘤提供了理论基础和实验依据。