目的:脑卒中作为一个重大的全球性卫生问题,在我国的疾病负担,伤害和危险因素中排名第二,严重的威胁着人类的健康。近年来,脑卒中已经成为中国人口死亡的首要原因,世界各国均面临着由脑卒中及其并发症所带来的严重危害。脑卒中会引起很多并发症,卒中后吞咽障碍极为常见。吞咽障碍能够诱发患者误吸、肺部风险如吸入性肺炎、脱水、营养不良以及住院时间延长,大大增加患者死亡和不良预后的风险,因此其是影响脑卒中患者死亡和预后不良的一个重要因素。所以患有吞咽障碍的患者应该尽早介入康复治疗,选择有效治疗脑卒中后吞咽障碍的方法是目前临床研究的重点。近年来,如何促进受损的中枢神经网络功能恢复成为目前卒中后吞咽障碍领域研究的热点。经颅磁刺激（Transcranial magnetic stimulation,TMS）是一种磁刺激技术,重复经颅磁刺激（repetitive Transcranial magnetic stimulation,rTMS）是其中一种治疗模式,rTMS的利用揭示了大脑皮层对肌肉活动的调控,为中枢神经调控机制的研究、中枢神经通路功能的评估提供了有力的证据。人体运动系统的皮质可塑性能受到神经刺激的外部因素（例如,刺激类型,频率和持续时间）和内部因素（例如,昼夜节律、激素变化、神经活性药物和遗传多态性）的影响。在对人类咽部运动皮层的研究中,有充分的证据表明脑神经刺激技术可以调节皮质-咽部通路的兴奋性。rTMS与吞咽皮质神经兴奋性相关的研究表明,个体的吞咽皮质兴奋性对rTMS呈现明显的反应差异,这些可能受到身体活动、年龄、性别、药物物质等影响。皮质可塑性机制是由高度复杂的基因和蛋白质网络控制,包括脑源性神经影响因子（brian-drived neurotrophic factor,BDNF）、儿茶酚-o-甲基转移酶（Catechol-o-methyltransferase,COMT）和多巴胺D2受体（dopamine D2 receptor,DRD2）、谷氨酸GRINB1和GRIN2B等,这些基因已经被提出来是大脑可塑性的调节器,需要进一步探索患者在接受重复经颅磁刺激治疗时出现疗效差异是否于相关基因多态性有关。本研究调查了目前省内医院脑卒中后吞咽障碍患者临床特征、探索了目前应用于临床的吞咽治疗手段,对于吞咽康复的诊疗效果,并为目前医院康复科对脑卒中后吞咽障碍的治疗策略提供依据,提高患者的恢复效率。研究了重复经颅磁刺激治疗卒中后吞咽障碍的疗效是否存在优势,分析了影响患者在治疗期间以及六个月内预后情况的相关影响因素。利用生物信息学手段进一步探索功能性SNP与重复经颅磁刺激治疗脑卒中后吞咽障碍患者疗效差异性之间的关系。研究方法:第一部分的研究采用观察性研究方法,通过回顾性采集既往脑卒中后吞咽障碍患者的相关住院病历信息资料,了解目前针对脑卒中后吞咽障碍患者的康复诊疗现况。在辽宁省内选择了两家市级以上、并在过去开展过三年以上康复治疗的康复科室,分别是中国医科大学附属盛京医院康复科以及大连市中心医院康复科,扫描2017年1月～2018年12月间所有脑卒中后发生吞咽障碍患者住院期间的病案资料、然后由接受过专门统一培训过的研究人员利用提前设计好的问卷进行调查填写。所有诊疗措施完全取决于当地的医师,不受任何研究人员的干预。纳入研究的517例患者分别统计汇总治疗前、治疗1周后和出院时的吞咽功能评估情况,可获得三组相关样本的资料。对于有序资料和非正态分布的定量资料采用Friedman’s检验,对于多组相关样本的二分类变量采用Cochran’s Q检验（样本量满足应用条件）,进而采用Bonferroni法校正的两两比较。第二部分通过前瞻性注册登记队列研究方法纳入接受重复经颅磁刺激联合传统吞咽治疗的患者以及只接受传统吞咽治疗的患者,进行登记注册。连续变量采用线性混合模型进行统计分析,等级资料结局采用广义线性混合模型进行统计分析,所有被纳入研究的患者在住院期间进行治疗的第一周、第二周、及出院前（第三周）各进行一次吞咽评估,并在患者出院后第一个月、第三个月、第六个月各进行一次回院复诊随访或电话随访,比较两组患者在不同时间点的吞咽恢复情况。同时纳入基线和现病史分析中p<0.1的因素且参考相关研究和本研究设计进行多因素分析。关于多重比较时的检验水准的校正均采用Bonferroni法,探讨影响两组患者疗效的多种影响因素以及患者出院后六个月内随访的预后情况以及相关影响因素分析。第三部分纳入了第二部分前瞻性队列研究中接受重复经颅磁刺激联合传统吞咽治疗的脑卒中后吞咽障碍患者131例,经过中国医科大学伦理委员会审批通过,所有接受重复经颅磁刺激治疗患者签署知情同意书后采集外周静脉血。从外周静脉血中提取全基因组DNA,应用LDR反应获取所有患者SNP分型。等级资料评价采用Ridit分析的方法,连续型变量采用方差分析（Analysis of Variance,ANOVA）,进一步应用事后多重比较来评价不同基因型与rTMS治疗脑卒中后吞咽障碍患者疗效差异之间的关系,并探讨遗传因素对重复经颅磁刺激治疗卒中后吞咽障碍患者疗效差异的关联性,以期为不同患者进行有针对性的治疗提供依据。结果:1、本研究调查了辽宁地区517例脑卒中后吞咽障碍患者的康复诊疗情况。在治疗吞咽障碍的疗效、减少吞咽障碍人群数量方面都取得了一定的进步。患者在治疗前、入院治疗一周后、出院前的吞咽评估都有统计学差异,在治疗时间点两两比较方面也具有统计学意义。与入院时患者吞咽功能表现相比,出院时各吞咽困难分期的人数占比显著减少（p<0.05）。本研究总结了目前吞咽障碍的康复疗效情况,并为吞咽障碍患者的管理提供了客观的决策依据。2、脑卒中后吞咽障碍患者使用重复经颅磁刺激联合传统吞咽治疗的疗效在不同时间点均优于单独使用传统吞咽治疗。给予患者双侧重复经颅磁刺激的参数治疗吞咽障碍是安全有效的。多因素分析结果显示脑卒中患者中,女性患者、病灶损伤部位为大脑半球左侧、额叶、小脑、丘脑或基底节的吞咽功能恢复相对更好,脑卒中发病年龄较高、发病部位位于大脑半球右侧或侧脑室旁的患者吞咽功能恢复更差（p<0.05）。3、多种吞咽评估方式表明rTMS治疗脑卒中后吞咽障碍在rs6265位点不同基因型之间的疗效存在差异（p<0.05）。其中纯合子TT型相比于纯合子CC型和杂合子CT型,吞咽功能恢复更好。使用饮水试验评估rTMS治疗脑卒中后吞咽障碍发现,在rs4880214中纯合子AA型和纯合子CC型相比于杂合子AC型,吞咽功能恢复更好。结论:1、康复治疗对于脑卒中患者的吞咽功能恢复具有积极有效的作用。2、脑卒中后吞咽障碍患者在使用重复经颅磁刺激联合传统吞咽治疗的疗效在不同时间点均优于单独使用传统吞咽治疗。3、BDNF-rs6265、GRIN1-rs4880214位点的多态性与重复经颅磁刺激治疗脑卒中后吞咽障碍的疗效有关。