目的脑血管疾病是危害人类健康的三大疾病之一,我国每年死于脑血管疾病的人数占死亡人数的第一位,其中出血性脑血管疾病多见,颅内动脉瘤是引起出血性脑血管疾病的最主要原因。颅内动脉瘤是颅内动脉管壁局部球状或囊状的扩张,其破裂所造成的蛛网膜下腔出血的的年发病率为18-23/10万。动脉瘤一旦破裂出血导致蛛网膜下腔出血预后很差,约有12%的病人在接受治疗前死亡,40%患者在出血后一个月内死亡,存活的病人中有1/3遗留严重的神经功能障碍,目前由于其高发病率和高死亡率成为危害国民健康的重要因素。目前认为颅内动脉瘤其发病机制包括环境因素和非环境因素。环境因素包括吸烟、饮酒、药物滥用、高血压等,非环境因素主要是指遗传因素。虽然目前为止对于遗传因素在动脉瘤的形成中起到多少影响了解还不多,但是可以肯定遗传因素在动脉瘤发病中起到重要的作用,具体分子机制还不清楚。目前认为颅内动脉瘤是环境因素作用下多基因异常的、复杂的、多遗传模型疾病。近年来测序技术迅猛发展,高通量测序成本逐年下降,全外显子组测序能检测出待测组织发生的所有外显子基因的突变,是目前研究致病基因突变机理较为理想的检测手段。该技术被《Science》杂志评为2010年十大科学突破之一。全外显子组测序用于肿瘤发病机制的研究已很多,但目前还没有用于颅内动脉瘤的相关报造。全外显子组测序的出现为从基因组学水平探讨颅内动脉瘤致病因素提供可能。研究者可以从以往被动的以“人鼠共线性”为基础的候选基因研究策略上升到主动的从全外显子组水平寻找颅内动脉瘤的致病基因。方法本课题在前期对一个动脉瘤家系完整采集数据资料,其中明确颅内动脉瘤家系成员5个,无颅内动脉瘤家系成员3个。收集到4个动脉瘤患者和3个非动脉瘤家系成员外周静脉血各2ml,提取全基因组DNA,进行全外显子组测序,数据采用严格的质量控制,分析数据时考虑多种显性遗传模型和隐性遗传模型和的可能,以确定该动脉瘤家系的致病基因。对分析所得到的候选基因相关突变位点进行大样本量的正常人群评估,同时对照NHLBI数据库以排除罕见核苷酸多态性可能；同时对候选基因进行颅内动脉瘤散发病例验证其在颅内动脉瘤病人中的发生率。结果1、在完全外显的显性模型下,得到2个基因(CMTM4、RXRA)为4个患者共有,但是CMTM4基因功能上没有明确的意义；RXRA基因显示和心血管系统和动脉粥样硬化相关。2、在考虑不完全外显的显性遗传模型下,得到3个基因(SLC26A1、 CCR2、FAM129A)。其中FAM129A基因在功能上没有明确的意义。SLC26A1、CCR2基因有相关功能意义。3、在隐性遗传模型下,没有发现家系中4个患者共有的杂合或纯和突变。4、上述基因相关突变位点没有在正常人群和NHLBI数据库中出现；散发性颅内动脉瘤患者中新发现1例RXRA基因变异,此变异在NHLBI数据库中没有出现。结论：1、采用家系病例在多遗传模型下运用全外显子组技术结合大样本量散发病例验证探寻颅内动脉瘤致病突变的策略是颅内动脉瘤基因研究较为可行的思路。2、RXRA基因突变与颅内动脉瘤的发病密切相关,其遗传模式可能为完全外显的显性遗传。3、SLC26A1基因、CCR2基因可能是颅内动脉瘤的致病基因,其遗传模式可能为不完全外显的显性遗传。通过对颅内动脉瘤家系的全外显子组测序,筛查出可能致病基因,通过正常人群和散发颅内动脉瘤病例来验证可能致病基因。对今后明确颅内动脉瘤的发病机制,早期诊断具有重要的研究和应用价值。