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西罗莫司(Sirolimus, SRL),又称雷帕霉素(rapamycin),是由吸水链霉菌产生的大环内酯类化合物,具有免疫抑制作用,属于第三代免疫抑制剂,临床广泛应用到器官移植治疗中。为克服其因溶解困难而造成吸收差或吸收不规则,目前西罗莫司上市产品为含有乙醇和卵磷脂的口服液以及纳米片剂两种剂型,吸收速度较快,达峰时间0.7-3 h；由于西罗莫司治疗窗窄,普通制剂给药后易使血药浓度过高,引发免疫抑制过度毒副反应,也可导致高血脂症、贫血、白细胞减少等不良反应发生率提升。因此,将SRL制成缓释制剂既能降低其达峰浓度,使血药浓度平稳,达到治疗目的,又能减少不良反应的发生率。本课题采用流化床技术制备膜控型SRL纳米粒缓释微丸。膜控型缓释微丸影响药物释放的因素有诸多,例如药物的溶解速度、膜上的孔径、包衣膜厚度、渗透压等,由于只有溶解的分子能够扩散,药物的溶解度或溶解速度在缓释微丸的释放中起着至关重要的作用。SRL极难溶于水,属于生物药剂学分类系统(BCS)Ⅱ类药物,溶出速率受影响大,溶出不规则,生物利用度低,因此提高其在水中的溶出速率是制备SRL口服缓释制剂所面临的首要问题。2002年,Elan公司开发生产了西罗莫司纳米晶体片剂,通过介质研磨法制备纳米晶体,与口服溶液相比,生物利用度明显提高,表明纳米技术在难溶性药物制剂开发中具有广阔应用前景。本文采用沉淀法制备SRL纳米混悬液,提高药物溶解速度。纳米混悬液是一种胶体系统,以表面活性剂为稳定剂将药物以纳米粒径分散在水相中,药物无需载体材料,不受包封率的影响,能够有效提高药物的溶出速度。选择无水乙醇溶液作为药物SRL的溶剂,以20 mg/ml SRL乙醇溶液作为有机相、0.1%泊洛沙姆188(F68)溶液作为水相,制备2 mg/ml SRL纳米混悬液。SRL纳米混悬液外观呈乳白色,有蓝色乳光,平均粒径约180～200 nm,多分散指数值PDI为0.1,Zeta电位为-15mv。室温放置24 h后外观、粒径无明显变化,能够保证后续制备SRL载药丸芯生产顺利进行。通过扫描电子显微镜(SEM)、透射电子显微镜(TEM)观察SRL纳米混悬液外观形态,结果表明外观呈圆球形,表面被F68包裹,粒径为150nm左右。通过差示扫描量热法(DSC)、X射线衍射法(XRD)考察SRL晶型的变化,DSC、XRD结果表明,SRL原料药为多晶型,制备成SRL纳米混悬液后,晶型转变成无定型结构。以Madin-Darby canine kidney(MDCK)细胞作为胃肠道单层细胞模型,比较SRL纳米混悬液与SRL高速剪切分散液细胞摄取情况,结果表明SRL细胞摄取速度快,且SRL纳米混悬液的摄取速度明显快于SRL高速剪切分散液。本文通过筛选混悬液中填充剂甘露醇及粘合剂PVP的用量,以甘露醇：PVP: SRL (10:4:1, w:w)的比例将辅料加入SRL纳米混悬液中,采用流化床底喷包衣技术,将上述SRL纳米混悬液层积于微晶纤维素空白丸芯上,制备SRL载药丸芯。以HPMC为隔离层包衣膜材、Eudragit(?)RL30D:Eudragit(?)RS30D (4:6)为缓释层包衣膜材,采用流化床包衣技术,将其包裹在SRL载药微丸表面制备SRL纳米粒缓释微丸。当]3PMC隔离层增重5%,缓释层Eudragit(?)RL30D:RS30D(4:6)增重20%时,扫描电镜观察SRL缓控释微丸结果显示,微丸表面光滑,SRL含药层、隔离层、缓释层包裹在空白丸芯表面,质地紧密；体外释放结果表明在0.3%SDS释放介质中2h药物累积释放31.23%,6h药物累积释放67.53%,12h药物累积释放95.65%。对SRL纳米粒缓释微丸体外释放12h的数据进行拟合,一级释药方程拟合相关系数r=0,999。综上所述,通过制备SRL纳米混悬液能够显著提高SRL的溶解速率,流化床技术制备SRL纳米粒缓释微丸,为BCS Ⅱ类药物口服制剂的开发提供思路。SRL纳米粒缓释微丸释放符合一级方程,释药平稳,具有广阔的应用前景。