第一部分DCE-MRI监测脑转移瘤血脑屏障异质性及放疗后改变的研究研究背景:血脑屏障(Blood-brain barrier,BBB)是由一系列紧密连接的内皮细胞构成。通过高选择性的渗透机制,调节血液和脑组织之间各种分子的迁移。然而,BBB在保护脑组织少受各种毒素、病原等物质伤害的同时,也阻碍了有效药物的进入。由于BBB的存在,化疗药物难以抵达病灶发挥作用,脑组织成为多种转移瘤生长的天堂。研究表明,脑转移瘤放疗能够在一定程度上促进BBB打开,具有潜在提高化疗药物疗效的作用。脑转移瘤内血管的异质性已有研究证实,放疗对于高渗透和低渗透血管的通透性可能具有不同的影响。而且,放疗后BBB打开的程度、范围、时间均尚未明确,这是寻找放疗联合化疗最佳时机的关键。临床上,找到无创定量的手段动态监测BBB的通透性是研究放疗对BBB影响的关键。DCE-MRI中的容积转运常数Ktrans,反映了钆造影剂从血浆进入血管外细胞外空间(Extra-vascular extra-cellular space,EES)组织的流出速率,在一定程度上能够反应BBB的通透性。研究目的:通过DCE-MRI的Ktrans值动态分析脑转移瘤放疗后BBB打开的时间、程度。通过分析高渗透和低渗透肿瘤血管通透性的异质性改变,寻找放疗联合化疗的最佳时间窗。研究方法:1.入组患者回顾性分析30例行颅脑放疗的脑转移患者。其中21例患者接受全脑放疗(Whole brain radiotherapy,WBRT),9 例患者接受立体定向放射外科(Stereotactic radiosurgery,SRS)治疗。体积>1cc的脑转移瘤病灶纳入研究,共有64个脑转移灶纳入研究,其中50个接收WBRT,14个接受SRS。2MRI扫描所有入组脑转移患者在放疗前,放疗中(WBRT开始后2周,SRS结束后1周),放疗结束后1月均接受MRI扫描。为了进行定量分析,通过T1强化像建立Ktrans图像。3.BBB渗透性的异质性分析肿瘤间异质性:Ktrans>0.005min-1定义为BBB开放,BBB开放的肿瘤体积占GTV的百分比定义为%Vall,放疗前%Vall>50%定义为高渗透肿瘤,%Vall<50%定义为低渗透肿瘤。肿瘤内异质性:Krrans>0.037min-1定义为BBB高渗透区域:%Vhigh;Ktrans>0.005min-1 并<0.037min-1定义为 BBB 低渗透区域:%Vlow。4.收集数据的统计学处理采用SPSS17.0统计学软件对高渗透肿瘤和低渗透肿瘤放疗后%Vall,%Vlow以及%Vhigh的改变进行分析。组间差别采用t检验分析。p<0.05定义为统计学有意义。研究结果:1.患者临床特点与放疗前BBB通透性的关系30例脑转移患者中,包括16例恶性黑色素瘤,6例非小细胞肺癌,4例乳腺癌,2例肾细胞癌以及2例头颈鳞癌患者。我们未发现病理组织学类型与放疗前BBB通透性有相关性。病灶大小与放疗前BBB通透性具有相关性。体积<5cc的转移瘤%Vlow明显高于体积>5cc的病灶,但%Vhigh却表现出降低趋势。(p=0.025;0.055)2.放疗后BBB通透性的变化64例病灶中,放疗前%Vall,%Vlow以及%Vhigh的平均值分别为75.4%,55%,20.4%。50例接受WBRT的肿瘤中,有7例放疗前%Vall<50%,为低渗透肿瘤;43例放疗前%Vall>50%,为高渗透肿瘤,14例接受SRS的肿瘤均为高渗透肿瘤。放疗对于高渗透肿瘤和低渗透肿瘤BBB的渗透性具有不同的作用。在低渗透肿瘤中,%Vall在放疗中和放疗后明显升高(6.4%vs.30.2%vs.52.6%;p=0.1;0.01)。然而,接受WBRT的高渗透肿瘤的%Vall表现为降低趋势(85.6%vs.81.3%vs.76.7%;p=0.2;0.06)。接受SRS的高渗透肿瘤%￥all放疗后基本保持稳定。(78.6%vs.74.4%vs.75.3%)。我们还分析了高渗透肿瘤和低渗透肿瘤%Vlow和%Vhigh的变化。放疗后BBB渗透性的变化主要由%Vlow构成。低渗透肿瘤%Vlow放疗后一月显著增高(5.6%vs.43%;p=0.01),而%Vhigh变化不显著(0.8%vs.9.6%)。接受 WBRT 和 SRS 的高渗透肿瘤中,%Vlow 以及%Vhigh放疗后变化均未达统计学差异。3.相同患者内-不同肿瘤间的异质性分析共有6例患者分别具有至少1个低渗透转移瘤同时具有至少1个高渗透转移瘤。结果显示,6例患者中低渗透肿瘤(n=7)的%Vall在放疗前和放疗中与高渗透肿瘤具有显著差异(p<0.001;p=0.04),两组%Vall在放疗后未达统计学差异。证明患者内-肿瘤间异质性的存在。4.放疗后Ktrans平均值的改变所有转移瘤的Ktrans平均值变化均未达到统计学差异。低渗透肿瘤%Vall的Ktrans平均值在放疗后轻度升高(0.011min-i vs.0.019min-1;p=0.2),接受WBRT和SRS的高渗透肿瘤放疗后Ktrans平均值对比放疗前基本稳定(0.030 vs.0.032;0.028 vs.0.021)。5.BBB通透性变化与放疗疗效的关系放疗后1月MRI显示,64例肿瘤中有38例对放疗有反应者(responders),26例无反应者(non-responders)。对放疗有反应组和无反应组间的%Vall,%Vlow以及%Vhigh在放疗中和放疗后的改变均无差别。研究结论:脑转移瘤的BBB通透性具有明显肿瘤内及肿瘤间异质性。对于低渗透肿瘤,放疗能够增加BBB渗透性,对于高渗透肿瘤,放疗作用不明显。放疗联合化疗或许存在最佳时间窗,特别是对于低渗透脑转移瘤而言。第二部分FDG-PET,DCE-MRI以及DWI在头颈鳞癌异质性分析及剂量雕刻中的应用研究背景:即使给予同步放化疗,局部复发失败仍然是头颈鳞癌(Head and neck squamous cell cancer,HNSCC)患者的主要复发模式。提高放疗剂量是提高肿瘤局控率的重要措施之一。大范围临床靶区加量受到放疗毒性的限制。因此,寻找易出现局部失败的肿瘤亚靶区给予选择性放疗加量是解决这一问题的关键。不同于传统的计算机断层扫描(Computertomography,CT)等常规影像学手段,功能分子影像(Molecularimaging)是融合分子生物学,生物化学,定量图像分析等的多学科融合性技术。目前在临床中应用较为广泛的包括,18F-氟代脱氧葡萄糖(FDG-PET),能够反应肿瘤的糖代谢;动态增强磁共振(Dynamic contrast enhanced-magnetic resonance imaging,DCE-MRI),能够反应肿瘤灌注及血管通透度;以及DWI,能够通过水分子的弥散速度反应肿瘤细胞密度。这些功能分子影响技术在头颈鳞癌的疗效监测及预测复发中都有着十分重要的价值。目前正在开展的关于头颈鳞癌放疗加量的临床试验中,大部分依赖于其中一种功能分子影像手段。但是每种影像手段只能反应肿瘤的一个方面,并且这些影像参数之间的空间分布关系尚未明确,而这一点对选择给予放疗加量的亚靶区来说是至关重要的。研究目的:探究FDG-PET,DCE-MRI以及DWI不同影像学参数在头颈鳞癌剂量雕刻中勾画的靶区空间分布是否相同以及各参数之间的空间分布关系。研究方法:1.入组患者45例局部晚期头颈鳞癌患者入组一项随机对照Ⅱ期临床试验。此临床试验入组局部晚期头颈鳞癌患者,给予放疗抵抗亚区进行放疗加量。所有患者治疗前均行 FDG-PET,DCE-MRI 以及 DWI 扫描。2.FDG-PET,DCE-MRI 以及 DWI 成像参数在放疗前T1强化像勾画GTV,包括原发灶(GTVp)和转移淋巴结(GTVn)。FDG-PET显像中SUV值>50%SUVmax(50%SUV最大值)的区域定义为FDG高代谢区(Metabolic tumor volume,MTV50%p 以及 MTV50%n);放疗前 DCE-MRI 显像中,GTV内血流灌注体积(Blood volume,BV)<7.736ml/100g定义为肿瘤低灌注区(Lowb lood volume,LBVP和 LBVn);放疗前 DWI 显像中,GTVp内ADC>0.1×10-6mm2/s并且≤1200×10-6mm2/s的区域定义为高肿瘤细胞密度区,即低ADC区(low ADC volume,LADCVp),由于图像质量及覆盖面限制,并未勾画 LADCVn。3.治疗方案此项Ⅱ期临床试验的研究目的是探究放疗过程中持续低灌注的肿瘤亚区放疗加量的可行性及有效性。所有患者均为初治的局部晚期头颈鳞癌患者。根据放疗前及放疗中(放疗开始后2周)DCE-MRI的结果,放疗中持续低灌注区域(LBV)>1cc的患者,随机分为标准组(70Gy/35f)以及加量组(30Gy/15f随后50Gy/20f),两组患者均接受顺铂联合化疗。研究结果:1.GTV以及各肿瘤亚区体积共有40例纳入放疗前PET/CT以及DCE-MRI图像分析,其中32例纳入放疗前DWI图像分析。40 例患者的平均 GTVP 为 69.1 cc(10.2-595.2cc),GTVn 为 11.2cc(1.3-172.5cc),远大于各亚区体积。平均MTV5050%p,LBVp以及LADCVp分别为15.5,10.9以及25.9cc。2.各亚靶区重叠关系MTV50%p中有97.8%与GTVp重叠,MTV50%n中有86.2%与GTVn重叠,说明FDG高代谢区只有很少一部分在GTV外。MTV50%p与LBVp之间仅有10.3%重叠,MTV50%n与LBVn之间有18.7%重叠,说明MTV与LBV代表了不同的肿瘤区域。然而,MTV50%p与LADCVp之间的重叠区域约为46.1%。MTV50%p,LBVp以及LADCp分别占GTVP的13.7%,21.3%以及45.6%,说明肿瘤内异质性的存在。3.SUV,BV以及ADC各参数之间的关系所有患者中,GTVp内平均SUV,BV以及ADC分别为13091mg/ml,0.069min-1以及1293mm2/s。对每位患者GTVp以及GTVn内的所有像素的SUV以及BV进行线性回归分析发现,原发灶及转移淋巴结的中位回归系数R分别为0.11(-0.14至0.55),0.14(-0.41至0.82),未发现SUV与BV间有明显相关关系。然而,GTVP内SUV与ADC呈现负相关关系的趋势,平均R值为-0.37(-0.61至0.16)。4.治疗2周后各亚区体积变化治疗2周后,GTV、LBVp以及LADCp分别下降了24.8%、42.9%以及68.5%。治疗前MTV50%p、LBVp以及LADCp三者联合体积占GTV的62%,LBVp以及LADCp二者联合体积占GTV的56%,2周后下降了约50%,显著大于GTV下降的24%。研究结论:在头颈鳞癌患者中,FDG-PET、DCE-MRI与DWI勾画的放疗加量亚靶区不同,依据三者进行剂量雕刻可能带来不同的临床获益。头颈鳞癌放疗加量依靠单一功能显像参数或许不足,相比于FDG-PET与DWI,DCE-MRI提供了不同的信息。两周后持续高代谢FDG-PET,DCE-MRI以及DWI联合区域或许为治疗抵抗亚区,可作为加量靶区,但仍有待复发模式结果提供更多的信息。