研究背景及目的侵袭性肺曲霉菌病一般认为容易发生在免疫低下或缺陷的机体宿主中,比如：粒细胞缺乏,实质性器官移植,长时间大剂量应用糖皮质激素、白血病、应用细胞毒性药物、HIV/AIDS进展、CGD的病人。近年来随着骨髓造血干细胞移植技术、实体器官移植技术进步、艾滋病病人的增多和恶性肿瘤化疗的加强,侵袭性肺曲霉菌病感染率大幅度上升,曲霉菌感染已经成为院内最常见的真菌感染之一。侵袭性肺曲霉菌病的一种高病死率的疾病,其治疗时间长,花费费用高,给社会、家庭、个人造成严重的疾病负担。侵袭性肺曲霉菌病一直是国内外的一个研究热点。然而,尽管在国内外有关侵袭性肺曲霉菌病的研究有不少的报道,其研究多集中在免疫缺陷、免疫抑制的群体中。在非免疫抑制和非中性粒细胞缺乏群体,甚至无任何慢性基础疾病和危险因素的人群中,也不乏侵袭性曲霉菌患者,并成为其一个重要的死亡原因。然而,国内外对非免疫抑制和非中性粒细胞缺乏群体中的侵袭性肺曲霉菌病的临床研究资料比较少,大多都为一些零星的病例报告。非中性粒细胞缺乏患者群体,特别是没有基础疾病的病人中出现的侵袭性曲霉菌病的流行病学特征、临床特征、影像学特点、治疗效果、预后和决定预后的因素,与发生在粒细胞缺乏群体的侵袭性曲霉菌病有很大的差别。但目前对此未有很清楚的认识。弄清楚非粒细胞缺乏患者,特别是无基础疾病的人群的流行病学特点、临床特征、预后影响因素,能减少此类人群的误诊率,争取治疗时间,减少病死率,正确判断预后都有重要的意义。基于以上目的,本课题回顾分析南方医科大学附属南方医院10年全院的非粒细胞缺乏病人侵袭性曲霉菌病的资料,并从以下3方面进行研究：一、回顾分析我院非粒细胞缺乏患者中侵袭性肺曲霉菌流行病学、临床特征、影像学内镜下特点,对比分析发生在有基础病与无基础病组侵袭性肺曲霉菌病在流行病学、临床特征、影像学等差异。二、探讨分析影响非粒细胞缺乏患者中侵袭性肺曲霉菌病预后的危险因素并初步建立预后预测模型。三、探讨分析应用伏立康唑导致精神障碍的危险因素。对象与方法回顾分析自2000年1月1日至2010年9月1日期间在南方医科大学附属南方医院住院,初次诊断为IPA的非粒细胞缺乏病人52例,收集分析其病历资料,并进行信件及电话随访。同时收集2007年1月至2012年2月南方医院呼吸科应用伏立康唑出现精神障碍病人24例及同期使用伏立康唑但未引起精神障碍96例病人的临床资料,建立数据库。1、回顾性分析我院10年间非粒细胞缺乏患者中侵袭性肺曲霉菌病的流行病学、临床特征、影像学内镜下特点,对比分析有基础疾病组与无基础疾病组IPA在流行病学、临床特征、影像学等上的差异。2、采用回顾性队列研究方法,引进COX风险比例函数模型,对52例非粒细胞缺乏患者中的侵袭性肺曲霉菌病的预后影响因素进行分析并建立预后预测模型。3、采用病例对照研究方法,对应用伏立康唑导致精神障碍的危险因素进行分析。4、采用统计软件SPSS13.0进行统计汇总分析。计量资料作正态性检验,如样本符合正态分布以均数±标准差(x±SD)表示,组间比较用t检验；如样本不符合正态分布则以中位数(四分位数间距),即M(QR)表示,组间比较用wilcoxon秩和检验。计数资料用例数(%)表示,组间比较采用x2检验或Fisher确切概率法。应用Kaplan-Meier法评估的生存率及中位生存时间。组间生存的比较应用Log-rank检验。对有可能影响预后的因素进行单因素分析(Log-rank检验),继而对单因素分析有统计意义的因素纳入多因素COX风险比例模型进行多因素分析。危险因素分析研究中多因素分析采用非条件Logistic回归模型分析。P<0.05为差异有统计学意义。结果1、10年来我院共有合符纳入标准的非粒细胞缺乏IPA病例52例,其中33例病人(63.5%)是确诊病例,19例(36.5%)为临床诊断病例。基础疾病分布情况：慢性气道炎症性疾病(n=22,42.3%),主要包括COPD,是主要的基础疾病。17例病人(32.7%)合并有一个以上的器官衰竭。慢性心血管疾病病人有8例(15.4%),肺结核病人7例(13.5%),慢性肝病病人7例(13.5%),白血病、肺癌患者各有4例(7.7%),2例(3.8%)病人为实质器官移植病人。共有10例病人(19.2%)无任何基础疾病。2、非粒细胞缺乏病人IPA发病的流行病学特征。时间分布：非粒细胞缺乏病人IPA发病没有季节性差异(χ2=6.359,p=0.095)。非粒细胞缺乏病人IPA在各月份的发病无明显差异(χ2=13.816,p=0.214)。年龄和性别的分布：52例IPA中大于60岁32例(61.5%),小于60岁20例(38.5%),最小岁数17岁,最大为90岁,平均岁数为53.4±17.8岁。性别方面,男性有34例,女性18例,男女性别比为1.89：1。职业分布：52例IPA患者中,农民15例(28.8%),服务业从业者12例(23.1%),办公室从业者8例(15.4%),工厂工人7例(13.5%),家庭主妇6例(11.5%),学生3例(5.8%)。地点分布：52例IPA患者中,院内感染27例(51.9%),院外感染25例(48.1%)。院外感染25病例中,来自城镇15例病人(60.0%),来自农村10例(40.0%)。有基础病组和无基础病组的IPA发病年龄、性别、职业、体重无统计学差异。在IPA发病季节分布上,有基础病组发病有季节性差异(P=0.026),以春季发病率最高,夏季发病率低,无基础病组IPA发病无季节性差异(P=0.622)。3、非粒细胞缺乏病人IPA的临床特征。所有病人至少有以下一项症状：咳嗽(n=44,84.6%),发热(n=23,44.2%),咯血(n=12,23.1%),呼吸困难(n=21,40.4%),胸闷(n=8,15.4%),体重减轻(n=8,15.4%)胸痛(n=2,3.8%)。听诊体征：19例病人(36.5%)听诊仅有湿啰音。5例病人(9.6%)听诊仅有哮鸣音,干湿啰音都有的病例有9例(17.3%),既无湿性啰音又无干性啰音的病例有19例(36.5%)。有基础病组与无基础病组的IPA的临床症状相近,无统计学差异且缺乏特异性,但有基础病组出现发热(>38.0℃)的机率比无基础病更高(P=0.015)。无基础疾病组较有基础病组更少体征,听诊较后者更缺少湿啰音(P=0.021)并偏向于无啰音(P=0.005)。4、影像学特征。仅有36例病人有胸部CT报告。最多见的CT影像征像为浸润影,见于19例病人中(52.8%),次之为结节影,见于12例病人中(33.3%),节段实变影见于7例病人中(19.4%),胸腔积液见于5例病人中(13.9%)空洞影见于4例病人(11.1%)。仅有3例病人(8.3%)出现空气半月征,而所有病例中均未见有晕轮征(halo征)CT征像。非粒细胞缺乏病人的IPA累及各肺叶的频率并无统计学差异(χ2=2.156,p=0.707)。有46例病人有胸片报告。胸片结果显示非粒细胞缺乏病人的IPA胸片征像主要是以非特异性斑片状阴影(n=31,67.4%)为主。次之,结节影可见于11例病人(23.9%),实变影、空洞影各见于5例病人中(10.9%),46例病人胸片均未见到空气新月征和晕轮征等典型的影像学征像。有基础病组与无基础病组IPA在累及各肺叶的频率无统计学差异。两组分别在影像学(胸部CT、胸片)上表现均无统计学差异。5、纤维支气管镜下特点。仅有24例病人有纤维支气管镜检查报告。典型的内镜下表现,比如溃疡、结节、假膜、斑点或焦痂并不多见。然而,内镜下的气道分泌物有很大差异(χ2=11.111,p=0.011),其中,干酪样分泌物或坏死见于10例病人中(41.7%),透明清亮分泌物见于9例病人中(37.5%),脓性分泌物见于3例病人中(11.5%),血性分泌物见2例病人(8.3%)有基础病组与无基础病组IPA在纤维支气管镜镜下表现上无统计学差异。6、实验室检查特点。52例病人外周血中性粒细胞计数平均值7.51±6.27X109/t(范围,0.74—22.4X109/I)。52例血清乳酸脱氢酶平均值228.3±152U/L(范围,56—745U/L)。只有14例病人行血清β-D-葡聚糖水平检测,其平均值17.8±156.5pg/L(范围,5—522.8pg/L)。有基础病组与无基础病组IPA在合并细菌或其他真菌感染的概率上无显著差异。有统计学差异的为外周血血小板计数(P=0.001),血清脱氢乳酸酶水平(P=0.000)及血清白蛋白水平(P=0.044)。17例细菌培养结果(包括念珠菌)阳性(32.7%),其中,培养出金黄色葡萄球菌的病例4例(7.7%),大肠杆菌4例(7.7%),链球菌3例(5.8%),铜绿假单胞菌3例(5.8%),表皮葡萄球菌2例(3.8%),嗜麦芽假单胞菌2例(3.8%),白色念珠菌2例(3.8%),鲍曼不动杆菌2例(3.8%),粪肠球菌1例(1.9%),其他1例(1.9%)。11例病人仅培养出1种细菌,6例病人培养出2种细菌。7、至随访结束时,52例非粒细胞缺乏病人中共有19人死亡,其全因死亡率为38.1%,总生存率为61.9%。其中第1个月内死亡11人,死亡率21.2%,累计生存率78.8%,第3个月累计生存率74.9%,第6个月累计生存率70.8%,第7个月累计生存率68.8%。共有3个人失访,分别在诊断后的第1个月、5个月、第6个月失访,总失访率5.77%。基础疾病组与无基础疾病的IPA的生存率并无统计学差异(P=0.056),非粒细胞缺乏病人中有基础疾病组IPA的生存率为55.1%(死亡率44.9%),无基础疾病组生存率为90%(死亡率10%)。非粒细胞缺乏病人中IPA的归因死亡率为22.3%(10%除以44.9%)。8、单因素分析发现：年龄(P=0.001)、器官功能衰竭(P=0.000)、器官移植(P=0.020),慢性肝病(P=0.017)、慢性心血管疾病(P=0.022)、入院前应用广谱抗生素(P=0.031)、入住ICU(P=0.000)、糖皮质激素治疗(P=0.000)、机械通气(P=0.000)、淋巴细胞计数(P=0.040)、单核细胞计数(P=0.024)、血小板计数(P=0.005)、血清ALT水平(P=0.032)、血清肌酐水平(P=0.000)、血清白蛋白水平(P=0.000)、血清LDH水平(P=0.000)、手术治疗(P-0.002)等17个因素与预后相关。但经多因素COX分析发现：只有器官衰竭(HR：8.739,.95%CI：3.770-20.255；P=0.000)和血清高乳酸脱氢酶水平(HR：1.004.95%CI：1.001-1.007；P=0.004)是影响预后的独立危险因素。9、预后公式：PI=0.004*LDH+2.168*器官衰竭。当PI取最佳截断值为2.768时,第1、3、6个月内死亡预测的敏感度分别100%、100%、100%,特异度87.8%、92.3%、94.7%、阳性预测值68.8%、81.3%、87.5%,阴性预测值100%、100%、100%、准确度90.3%、94.2%、96.2%,Kappa值0.753、0.856、0.906。10、伏立康唑导致的精神障碍的患者中,临床表现以意识障碍(谵妄状态)的发生率较高(50.0%),次之为感知觉障碍(幻视、幻听)占25.0%。发生于用药后3+2天,停药2±1天症状消失。单因素分析表明：年龄、用药阶段、每日单位体重维持剂量、应用质子泵抑制剂、血清ALT水平与出现精神障碍有关,但经多因素Logistic回归分析发现只有年龄(OR=I.136；95%CI=1.044～1.238；P=0.003)及每日单位体重维持剂量(OR=I.546；95%CI=1.062～2.251；P=0.023)为发生精神障碍的独立危险因素。经多因素Logistic回归分析发现只有年龄(OR=I.136；95%CI=1.044～1.238；P=0.003)及每日单位体重维持剂量(OR=I.546；95%CI=1.062～2.251；P=0.023)是应用伏立康唑患者发生精神障碍的独立危险因素。结论1、非粒细胞缺乏病人中IPA的临床特征、影像学特点、内镜下表现缺乏特异性性,无基础疾病组更甚。2、非粒细胞缺乏病人中IPA的无好发肺叶,典型的影像学如晕轮征、新月征极其少见。3、非粒细胞缺乏病人中IPA的发病无季节性。但亚组比较发现有基础疾病组发病存在着季节性,而无基础疾病组无季节性。4、非粒细胞缺乏病人中IPA的全因死亡率38.1%,曲霉菌感染本身的归因死亡率为22.3%。5、器官衰竭和血清高脱氢乳酸酶水平是提示非粒细胞缺乏IPA病人预后不良的两个独立危险因素。6、预后公式：PI=0.004*LDH+2.168*器官衰竭。当PI取最佳截断值为2.768时,对第1、3、6个月内死亡预测的有较佳的敏感性、特异性、信度和效度。PI指数模型是一个较好的预后判断工具。7、在应用伏立康唑的患者中,年龄及每日单位体重维持剂量是导致精神障碍的独立危险因素。