基于肠道菌群探讨香砂六君子治疗FD脾虚气滞证的干预作用及机制

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研究背景功能性消化不良(functional dyspepsia,FD)是以餐后饱胀不适、早饱不适感、中上腹痛、中上腹烧灼不适为典型临床表现的功能性胃肠病,包括餐后不适综合征(postprandial distress syndrome,PDS)及上腹痛综合征(epigastric pain syndrome,EPS)两种亚型。目前FD的发病机制尚不明确,随着宏基因组学的发展,越来越多的研究开始关注肠道菌群失调与FD发病的相关性,肠道菌群与宿主的相互作用可能参与了 FD的发生。在治疗方面,中药和肠道菌群之间的相互作用是中药药效发挥的关键环节之一,中药中的多酚类、多糖等是调节肠道菌群的主要有效成分。香砂六君子作为治疗FD脾虚气滞证的代表方剂显示出较好的临床疗效,但其在调节肠道菌群方面的具体作用尚不明确,值得进一步研究。第一部分FD脾虚气滞证患者与正常人肠道菌群差异性研究研究目的比较FD脾虚气滞证患者与正常人肠道菌群差异,初步探索肠道菌群失调与FD发病的相关性。研究方法分别留取30例FD脾虚气滞证患者和18名健康志愿者(Healthy Volunteers,HV)的粪便样本。提取两组粪便样本的DNA,采用宏基因组测序分析两组的肠道菌群组成。研究结果1.菌群结构多样性:基于binaryjaccard距离算法,FD与HV两组在肠道菌群β多样性方面有显著差异(ANOSIM:R=0.1075,P=0.022)。2.重要差异物种:门水平上,与HV相比,FD患者的梭杆菌门(Fusobacteria)丰度明显增高(P<0.05)。属水平上,与HV相比,FD患者的粪杆菌属(Faecalibacterium)、另枝菌属(Alistipes)、臭杆菌属(Odoribacter)等物种的丰度明显降低(P<0.05),丹毒丝菌属(Erysipelatoclostridium)、梭杆菌属(Fusobacterium)等物种的丰度明显增高(P<0.05)。3.模型预测分析:使用随机森林模型(十折交叉)预测出能明显区分FD和HV的28个特征性物种,构建ROC曲线,ROC曲线下的面积AUC为0.70(95%CI:0.55-0.85),敏感性为88.9%,特异性为60.0%,具有一定的准确性。研究结论FD患者存在肠道菌群失调,表现为肠道菌群β多样性改变,梭杆菌门(Fusobacteria)、梭杆菌属(Fusobacterium)、丹毒丝菌属(Erysipelatoclostridium)等物种的丰度增高,粪杆菌属(Faecalibacterium)、另枝菌属(Alistipes)、臭杆菌属(Odoribacter)等物种的丰度降低,这些差异物种可能是FD潜在的生物标志物。第二部分香砂六君子治疗FD脾虚气滞证患者临床疗效观察及对肠道菌群的影响研究目的观察香砂六君子治疗FD脾虚气滞证患者的临床疗效与安全性,以及该方对FD脾虚气滞证患者肠道菌群的影响。研究方法采用探索性自身前后对照的试验方法,对30例FD脾虚气滞证患者予香砂六君子颗粒,疗程4周,停药4周后随访。以FD主要症状积分、临床总体印象量表(CGI-I)作为主要疗效指标,以中医证候积分、SF-36生活质量量表、功能性胃肠病PRO量表作为次要疗效指标。收集患者治疗前后的粪便样本,分别提取治疗前后患者粪便样本的DNA,采用宏基因组测序分析两组的肠道菌群组成。研究结果1.主要症状积分:主要症状总积分在基线、服药中、服药后和随访期的变化具有统计学意义(P<0.001);餐后饱胀不适、早饱不适感、中上腹痛、中上腹烧灼感各项积分在基线、服药中、服药后和随访期的变化均具有统计学意义,其中以餐后饱胀不适、中上腹痛两项症状的变化最为明显(P<0.001),其次是早饱不适感(P<0.01)和中上腹烧灼热感(P<0.05)。2.临床总体印象量表(CGI-I):治疗2周后的缓解率为86.67%,治疗4周后的缓解率为93.33%。3.中医证候总积分:中医证候总积分在基线、服药中、服药后和随访期的变化具有统计学意义(P<0.01)。各项症状中胃脘痞满、胃脘疼痛、四肢乏力、畏寒怕冷在基线、服药中、服药后、随访期的积分变化具有统计学意义(P<0.01,P<0.05),其余各项中医症状的积分变化不具有统计学意义(P>0.05)。4.SF-36生活质量量表:精神健康(MH)、健康变化(HT)两项维度的积分在基线、服药中、服药后、随访期的变化具有统计学意义(P<0.05),其余维度的积分变化不具有统计学意义(P>0.05)。5.功能性胃肠病PRO量表:全身状况、反流、消化不良、心理、排便异常维度在基线、服药中、服药后、随访期的积分变化具有统计学意义(P<0.01,P<0.05),其余维度的积分变化不具有统计学意义(P>0.05)。6.菌群结构多样性:FD患者肠道菌群β多样性在治疗前后无显著性差异(P>0.05)。7.特殊物种变化:在门水平上,治疗前后肠道菌群相关物种丰度均无明显变化(P>0.05)。在属水平上,与治疗前相比,治疗后FD患者丁酸弧菌属(Butyrivibrio)、楔形杆菌属(Cuneatibacter)、别样斯氏菌属(Alloscardovia)等物种的丰度增高(P<0.05),而酵母菌属(Saccharomyces)、莫氏梭菌属(Solobacterium)等物种的丰度明显降低(P<0.05)。研究结论香砂六君子治疗FD脾虚气滞证患者具有良好的临床疗效,能明显改善患者的主要症状、重叠症状及中医脾虚证候,提高生活质量,安全性好,并且在患者停药4周后仍可维持一定的疗效水平,其作用机制可能与调节肠道菌群有关。
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