论文部分内容阅读
目的:探讨瘦素及其受体与乙型肝炎肝硬化及其基础上肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma,HCC）发生的相关性及高瘦素和瘦素受体高表达患者临床特征,评估瘦素在合并代谢性因素或代谢综合征（Metabolic syndrome,MS）的乙型肝炎肝硬化基础上HCC中可能的作用,评估瘦素受体高表达在乙型肝炎肝硬化基础上HCC中的临床价值及影响因素。方法:选择2010年10月至2015年10月来自新疆医科大学第一附属医院中法肝癌项目生物标本库中232例乙型肝炎肝硬化基础上已经确诊,未经治疗的HCC患者（其中肝功能Child-Pugh A级95例;排除生存资料不全的患者后,147例HCC患者中合并MS18例,不合并MS129例）,186例乙型肝炎肝硬化患者（其中肝功能Child-Pugh A级95例,Child-Pugh B级51例,Child-Pugh C级40例;95例肝功能Child-Pugh A级肝硬化患者中,合并代谢相关脂肪性肝病（Metabolic associated fatty liver disease,MAFLD）49例,未合并MAFLD46例）,同期在新疆医科大学第一附属医院门诊就诊的慢性乙型肝炎患者100例作为研究对象,通过问卷调查、人体学指标测量、血液生化指标、查阅病历获得相关资料,并用ELISA法测定所有研究对象血清瘦素水平,免疫组化法测定35例乙型肝炎肝硬化基础上HCC患者手术后癌和癌旁组织的瘦素受体表达水平,运用多种统计学方法:1)比较组间临床和人口学特征、血液生化等相关指标;2)综合分析乙型肝炎肝硬化、乙型肝炎肝硬化基础上HCC发生的危险因素;3)探讨血清瘦素水平与乙型肝炎肝硬化、合并MAFLD的乙型肝炎肝硬化、乙型肝炎肝硬化基础上HCC及合并MS的乙型肝炎肝硬化基础上HCC发病的相关性及可能的发病机制;4)评估瘦素受体高表达在乙型肝炎肝硬化基础上HCC中的临床价值及影响因素;5)进行单因素和多因素生存分析检验分析瘦素及其受体变化与HCC总体生存率是否相关;6)建立瘦素受体影响因素预测模型和多因素生存分析预测模型。结果:1)（1）Child-Pugh A级乙型肝炎肝硬化组和慢性乙型肝炎对照组组间年龄、族别、性别、文化程度、体质指数、乙肝DNA载量、高血压病史、糖尿病病史、吸烟史、饮酒史、甘油三酯之间没有显著性差异（P＞0.05）,组间总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、丙氨酸氨基转移酶、甲胎蛋白、血糖、瘦素水平之间有显著性差异（P＜0.05）;（2）多因素Logistic回归分析显示Child-Pugh A级乙型肝炎肝硬化组瘦素（P=0.012,OR=0.389,95%CI=0.186～0.812）、低密度脂蛋白（P=0.001,OR=0.075,95%CI=0.017～0.342）、高密度脂蛋白（P=0.000,OR=0.093,95%CI=0.028～0.307）水平较慢性乙型肝炎组显著性降低,丙氨酸氨基转移酶（P=0.000,OR=25.845,95%CI=6.551～101.972）、血糖（P=0.002,OR=6.589,95%CI=2.055～21.127）是乙型肝炎肝硬化发生的相关危险因素;（3）在Child-Pugh A级乙型肝炎肝硬化患者中,按是否合并MAFLD分组比较,组间年龄、族别、性别、文化程度、乙肝病毒DNA载量、高血压病病史、糖尿病病史、吸烟史、饮酒史、总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、甘油三酯、谷丙转氨酶、血糖、肝癌风险预测模型（age-Male-Albi-Platelets,a MAP）评分之间没有显著性差异（P＞0.05）,合并MAFLD的乙型肝炎肝硬化组甲胎蛋白水平（P=0.028）,瘦素水平（P=0.030）显著性增加;Pearson相关分析提示甲胎蛋白与体质指数呈正相关（P=0.038,r=0.223）,瘦素与体质指数呈正相关（P=0.045,r=0.210）;多因素二分类logistic回归分析提示瘦素（P=0.031,OR=2.036）与合并MAFLD肝硬化有统计学意义;（4）乙型肝炎肝硬化患者肝功能Child-Pugh A、B、C三组之间瘦素、总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、甘油三酯、谷丙转氨酶、血糖无显著性差异（P＞0.05）,三组之间甲胎蛋白有显著性差异（P=0.001）。2)（1）在418例样本中,符合配对条件共95对,HCC组和肝硬化组年龄分别为（49.91±9.901）岁和（50.32±10.759）岁（P=0.785）;男女比为77∶18;汉族、维吾尔族、哈萨克族比例均为92∶2∶1;HCC组合并肥胖和（或）2型糖尿病分别为26例（27%）、18例（18.9%）,肝硬化组合并肥胖和（或）2型糖尿病分别为47例（49%）、6例（6.3%）,组间年龄、性别、民族良好匹配,瘦素、血糖、乙肝病毒DNA载量、高血压病病史、吸烟史、饮酒史未见显著性差异（P＞0.05）,体质指数（P=0.029）、铁蛋白（P=0.027）、C反应蛋白（P=0.011）、甲胎蛋白（P=0.000）、合并2型糖尿病（P=0.009）有显著性差异;多因素二分类logistic回归分析提示,瘦素（P=0.021,OR=1.142,95%CI=1.020～1.278）、C反应蛋白（P=0.047,OR=1.028,95%CI=1.000～1.057）、甲胎蛋白（P=0.000,OR=1.015,95%CI=1.007～1.024）,体质指数（P=0.035,OR=0.875,95%CI=0.773～0.991）;（2）合并MS的HCC组与不合并MS的HCC组相比,年龄、性别、族别、糖尿病病史、饮酒史、Child-Pugh分级、BCLC分期、肿瘤数目、肿瘤大小、远处转移、淋巴结转移、癌栓、死亡率之间没有显著性差异（P＞0.05）,高血压病史（P=0.000）、体质指数（P=0.000）、乙肝病毒DNA载量（P=0.006）,血糖（P=0.000）有差异;多因素Logistic回归分析提示,高血糖是合并MS的乙型肝炎肝硬化基础上HCC发病的危险因素（P=0.028,OR=1.260,95%CI=1.025～1.549）;体质指数≥25发生合并MS的HCC的风险是体质指数＜25的30.126倍（P=0.000,OR=30.126）;有高血压病史发生合并MS的HCC的风险是无高血压病史的31.815倍（P=0.000,OR=31.815）。使用RStudio进行限制性立方样条图绘制,使用rms进行分析,并对模型进行非线性检验以及截断点值的拟合,瘦素非线性关系检验P=0.084,瘦素与合并MS的HCC的关联无统计学意义（P=0.213）,血糖非线性关系检验P=0.041,血糖与合并MS的HCC的关联有统计学意义（P=0.007）,当OR=1时,血糖的截断值为5.025,为风险发生的截断值;（3）单因素Kaplan-Meier生存分析检验显示,合并MS（P=0.011）、有饮酒史（P=0.041）、有淋巴结转移（P=0.047）、有癌栓两组之间有差异（P=0.007）;（4）多因素COX生存分析检验显示,合并癌栓（P=0.005,HR=2.372）是HCC发生的危险因素。3)（1）中分化HCC癌和癌旁组织瘦素受体表达差异具有统计学意义,癌组织高于癌旁组织（P=0.032）;体质指数≥25Kg/m~2的HCC人群,瘦素受体表达高（P=0.006）,有高血压病史的HCC人群,瘦素受体表达高（P=0.006）;血糖、甲胎蛋白和铁蛋白在不同瘦素受体表达中差异无统计学意义（P＞0.05）;多因素logistic回归分析提示,高血压病史对瘦素受体表达的影响具有统计学意义（P=0.033）,高血压会造成瘦素受体高表达的风险升高（OR=7.500）;体质指数对瘦素受体表达的影响具有统计学意义（P=0.013）,体质指数升高会造成瘦素受体高表达的风险升高（OR=18.000）。（2）单因素Kaplan-Meier生存分析检验,不同分化程度、高血压病史、糖尿病病史、淋巴结转移对患者的生存率差异具有统计学意义（P=0.012,P=0.011,P=0.001,P=0.012）。多因素COX回归分析,HCC中、低分化对生存结局的影响具有统计学意义（P=0.011,P=0.035）,中、低分化人群死亡风险增加（HR=10.214,HR=6.333）;糖尿病对生存结局的影响具有统计学意义（P=0.001）,糖尿病人群死亡风险增加（HR=7.261）;体质指数≥25Kg/m~2对生存结局的影响具有统计学意义（P=0.002）,体质指数≥25Kg/m~2的人群死亡风险增加（HR=5.673）;有淋巴结转移对生存结局的影响具有统计学意义（P=0.019）,有淋巴结转移的人群死亡风险增加（HR=3.390）。（3）通过建立瘦素受体影响因素预测模型,我们可以从高血压史、体质指数等自变量的变化情况预测出瘦素受体是否高表达的概率值,又通过建立多因素生存分析预测模型,可通过分化程度、高血压病史、糖尿病病史、体质指数、淋巴结转移等自变量的变化情况预测乙型肝炎肝硬化后HCC死亡发生的概率值。结论:乙型肝炎肝硬化患者血清瘦素水平与代谢因素相关,瘦素水平高是乙型肝炎肝硬化基础上HCC发生的独立危险因素,是评估肥胖参与乙型肝炎肝硬化基础上HCC发生的潜在血清因子,与肝硬化程度无关。通过首次对合并MS的乙型肝炎肝硬化后HCC患者的单因素和多因素统计分析,未发现瘦素与合并MS的HCC的关联有统计学意义,未发现瘦素对乙型肝炎肝硬化后HCC的总体生存率有影响。通过对乙型肝炎肝硬化基础上HCC癌和癌旁组织瘦素受体表达的分析,提示控制高血压、糖尿病、体质指数等代谢性因素可以改善乙型肝炎肝硬化基础上HCC的预后。通过建立瘦素受体影响因素预测模型,可以从高血压史、体质指数等自变量的变化情况预测出瘦素受体是否高表达的概率值。通过建立多因素生存分析预测模型,可通过分化程度、高血压病史、糖尿病病史、体质指数、淋巴结转移等自变量的变化情况预测乙型肝炎肝硬化后HCC死亡发生的概率值。