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骨质疏松是一种以骨量减少、骨组织微结构退化，骨脆性增高，最终诱发骨折为特征的代谢性疾病。随着社会老龄化的加剧和人口结构的改变，骨质疏松及骨质疏松性骨折的患病率将会显著增加，这将造成严重的经济损失和家庭负担。虽然目前市场上销售的治疗骨质疏松的药物众多，但均有局限性。因此，开发更加安全、有效、副作用小的药物和寻找新的骨质疏松靶点仍是骨质疏松研究的重点内容。最新研究发现了一些新的骨质疏松靶点，包括：抗骨吸收靶点、促骨形成靶点以及既抗骨吸收又促骨形成的靶点。而这些靶点的抑制剂可作为治疗骨质疏松的潜在药物。虽然骨质疏松靶点抑制剂在合成和药理活性研究方面有一定进展，但它们的构效关系以及分子与靶点蛋白间的相互作用研究较少。因此，本研究从骨质疏松相关靶点及其抑制剂分子的结构出发，从抗骨吸收靶点、促骨形成靶点以及既抗骨吸收又促骨形成的靶点中各选一个靶点及其抑制剂：即糖原合成酶激酶-3（GSK-3）及其抑制剂、组织蛋白酶K（CTSK）及其抑制剂和大麻素Ⅰ型受体（CB1）及其抑制剂，通过计算机辅助药物设计中的三维定量构效关系（3D-QSAR）、药效团和分子对接方法进行研究，同时设计出一系列具有更高抑制活性的新化合物，为骨质疏松的靶点研究提供理论依据。
第一章中我们简要的介绍了骨质疏松的概念，治疗骨质疏松的药物研究进展，以及骨质疏松相关靶点（GSK-3靶点、CTSK靶点和CB1靶点）及其抑制剂治疗骨质疏松的概述。然后介绍了计算机辅助药物设计中三维定量构效关系（3D-QSAR）、药效团和分子对接方法的基础知识。最后阐述了本文选题的意义。
第二章中我们用30种具有抗骨吸收作用的GSK-3抑制剂——马来酰亚胺类化合物构建了有良好预测能力的CoMFA模型(q2=0.664,r2=0.990，r2pred=0.774)和CoMSIA模型(q2=0.773,r2=0.989，r2pred=0.583)以及合理的药效团模型，阐述了影响GSK-3抑制剂活性的结构特征。我们发现在活性最高化合物左侧吗啉环的C3，C5以及N原子上添加带正电或氢键受体的基团，在左侧苯环的F原子位置添加疏水性基团或中间的吡咯环上添加带负电基团将能够提高化合物的活性。其次，使用分子对接方法获得抑制剂分子与GSK-3靶点蛋白的结合模式，发现Asp133,Val135在抑制剂分子与GSK-3蛋白结合的过程中起关键性作用。最后，我们设计出10种新的具有更高活性的GSK-3抑制剂。
第三章中我们选取了29种具有促进骨形成作用的CTSK抑制剂——二氧三嗪类化合物，用3D-QSAR、药效团以及分子对接的方法进行研究。通过3D-QSAR建立了具有稳定预测能力的CoMFA模型(q2=0.625,r2=0.985，r2pred=0.763)和CoMSIA模型(q2=0.755,r2=0.992，r2pred=0.808)。我们结合QSAR模型和药效团模型发现，在最高活性分子的苯环C3,C4位置添加带正电基团或者在苯环的C5位置添加疏水性或者氢键受体基团可以有效的提高抑制活性。此外，应用分子对接技术发现Cys25,Gln19,Trp184是化合物与CTSK靶点蛋白结合的关键氨基酸。我们在最高活性化合物的结构基础上进行修饰改造，设计出10种对CTSK有更好抑制活性的新化合物。
第四章中我们结合3D-QSAR，药效团和分子对接方法，对31种具有既抗骨吸收又促骨形成的CB1抑制剂——二芳基脲类化合物的构效关系进行研究。我们构建的3D-QSAR模型都有可靠的预测能力：CoMFA模型(q2=0.655,r2=0.986，r2pred=0.774)和CoMSIA模型(q2=0.656,r2=0.987，r2pred=0.583)。我们对QSAR模型和药效团模型的结果进行分析，发现在活性最高化合物的右侧苯环的C4位置增加供电子基团、氢键受体基团、疏水性基团或在右侧苯环的C5位置添加含氢键受体的基团都将有利于活性的提高。此外，通过对分子对接结果的分析，我们发现Ser383在CB1抑制剂与受体蛋白的结合中起到关键性作用。最后，我们设计出9种新的具有较高的预测活性的CB1抑制剂。
第五章对本论文的研究进行了总结与展望。
第一章中我们简要的介绍了骨质疏松的概念，治疗骨质疏松的药物研究进展，以及骨质疏松相关靶点（GSK-3靶点、CTSK靶点和CB1靶点）及其抑制剂治疗骨质疏松的概述。然后介绍了计算机辅助药物设计中三维定量构效关系（3D-QSAR）、药效团和分子对接方法的基础知识。最后阐述了本文选题的意义。
第二章中我们用30种具有抗骨吸收作用的GSK-3抑制剂——马来酰亚胺类化合物构建了有良好预测能力的CoMFA模型(q2=0.664,r2=0.990，r2pred=0.774)和CoMSIA模型(q2=0.773,r2=0.989，r2pred=0.583)以及合理的药效团模型，阐述了影响GSK-3抑制剂活性的结构特征。我们发现在活性最高化合物左侧吗啉环的C3，C5以及N原子上添加带正电或氢键受体的基团，在左侧苯环的F原子位置添加疏水性基团或中间的吡咯环上添加带负电基团将能够提高化合物的活性。其次，使用分子对接方法获得抑制剂分子与GSK-3靶点蛋白的结合模式，发现Asp133,Val135在抑制剂分子与GSK-3蛋白结合的过程中起关键性作用。最后，我们设计出10种新的具有更高活性的GSK-3抑制剂。
第三章中我们选取了29种具有促进骨形成作用的CTSK抑制剂——二氧三嗪类化合物，用3D-QSAR、药效团以及分子对接的方法进行研究。通过3D-QSAR建立了具有稳定预测能力的CoMFA模型(q2=0.625,r2=0.985，r2pred=0.763)和CoMSIA模型(q2=0.755,r2=0.992，r2pred=0.808)。我们结合QSAR模型和药效团模型发现，在最高活性分子的苯环C3,C4位置添加带正电基团或者在苯环的C5位置添加疏水性或者氢键受体基团可以有效的提高抑制活性。此外，应用分子对接技术发现Cys25,Gln19,Trp184是化合物与CTSK靶点蛋白结合的关键氨基酸。我们在最高活性化合物的结构基础上进行修饰改造，设计出10种对CTSK有更好抑制活性的新化合物。
第四章中我们结合3D-QSAR，药效团和分子对接方法，对31种具有既抗骨吸收又促骨形成的CB1抑制剂——二芳基脲类化合物的构效关系进行研究。我们构建的3D-QSAR模型都有可靠的预测能力：CoMFA模型(q2=0.655,r2=0.986，r2pred=0.774)和CoMSIA模型(q2=0.656,r2=0.987，r2pred=0.583)。我们对QSAR模型和药效团模型的结果进行分析，发现在活性最高化合物的右侧苯环的C4位置增加供电子基团、氢键受体基团、疏水性基团或在右侧苯环的C5位置添加含氢键受体的基团都将有利于活性的提高。此外，通过对分子对接结果的分析，我们发现Ser383在CB1抑制剂与受体蛋白的结合中起到关键性作用。最后，我们设计出9种新的具有较高的预测活性的CB1抑制剂。
第五章对本论文的研究进行了总结与展望。