伊马替尼通过p38 MAPK/H2AX信号通路调节慢性粒细胞白血病细胞Bim表达和凋亡

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BCR-ABL特异性抑制剂伊马替尼(Imatinib mesylate,IM)现已成为慢性粒细胞白血病(chronic myelogenous leukemia,CML)治疗的一线用药。伊马替尼的出现的确给CML治疗带来了巨大希望,然而好景不长,由于bcr-abl基因突变或过度基因扩增,近30%的病人并不能对IM治疗做出很好的反应。因此,临床迫切的需要新的更为有效的治疗方案来替代或是增强IM的治疗效果。值得关注的是有越来越多的证据显示,组蛋白H2AX作为一种新型的肿瘤抑制蛋白在肿瘤细胞凋亡的调节过程中发挥着重要的作用。细胞一旦缺失H2AX,将会对凋亡诱导过程产生抵抗并易转化为肿瘤细胞。先前已经发现组蛋白H2AX在C末端139位丝氨酸(Ser139)残基的磷酸化参与多种细胞凋亡,但是我们尚不知道H2AX在CML中的作用,并且不清楚癌症细胞中调节H2AX磷酸化的详细机制及H2AX介导凋亡的表观遗传学原因。本研究通过体外实验部分阐明了IM诱导K562细胞凋亡过程中H2AX的C末端Ser139磷酸化的分子机制及其介导细胞凋亡的表观遗传学机制,旨在探索IM治疗BCR-ABL蛋白表达阳性的CML细胞的详细机制,以便发现克服IM耐受的新型治疗策略。在此我们报道指出H2AX不仅能够像在其它类型细胞中一样参与CML细胞凋亡的调节,而且探明了p38MAPK通路在K562细胞凋亡中发挥的重要作用也与H2AX Ser139位点的磷酸化密切相关。应用含有野生型H2AX(H2AX-wt)及其磷酸化位点突变体(H2AX-139A)质粒转染的方法发现,H2AX-wt过表达增强K562细胞对IM诱导的凋亡的敏感性。同时H2AX-Ser139位点突变阻碍磷酸化过程后会降低K562细胞对凋亡的敏感性。同样,用siRNA敲低H2AX(基因沉默)也能够使K562细胞对凋亡产生耐受。这些结果说明H2AX之所以能够参与细胞凋亡的调节,与其Ser139位点的磷酸化密切相关。在研究H2AX凋亡过程中,还用Western blot方法检测了丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)主要家族成员分子的变化,发现IM能够刺激活化MAPK家族成员p38,并且该过程与H2AX磷酸化时间进程同步。而且,H2AX磷酸化及细胞凋亡能够受到p38siRNA或是其化学抑制剂的阻碍,说明在K562细胞中p38MAPK通路能够调节H2AX的磷酸化及凋亡。除此之外我们还通过应用MSK1/2抑制剂H89的方法证明p38MAPK下游激酶丝裂原及应激活化蛋白激酶(mitogen-and stress-activated protein kinase-1and-2,MSK1/2)虽然具有磷酸化组蛋白H3的作用,但是并不参与p38MAPK诱导H2AX磷酸化的过程。最后,我们还揭示了H2AX磷酸化调节凋亡的表观遗传学证据:p38/H2AX通路调节凋亡基因Bim的表达,进而调控细胞凋亡,这一结果与H2AX野生型及基因敲除小鼠胚胎成纤维细胞中所获的证据相同。总之,以上结果说明,p38MAPK调控IM诱导的H2AX磷酸化,继而调节Bim基因表达和细胞凋亡。
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