本课题组早期合成了一系列的大黄素、芦荟大黄素长碳链季铵(鏻)盐,发现这些亲脂性阳离子比传统的亲脂性阳离子,如罗丹明等,显现出更好的抗癌活性。原因是它们不但可以像罗丹明一样富集于癌细胞线粒体,还因为含有醌式结构,可以捕获线粒体呼吸链泄漏的电子并转移给氧气形成活性氧(ROS)。ROS可通过多种方式损害癌细胞线粒体功能,从而破坏癌细胞的线粒体供能途径。著名的Warburg effect指出:癌细胞即使在供氧充足的条件下,也倾向于糖酵解供能。在破坏癌细胞线粒体供能的同时,如果能同时破坏癌细胞的糖酵解供能途径,则可能有效杀死癌细胞。目前常见的糖酵解抑制剂有3-溴丙酮酸,2-脱氧葡萄糖,二氯乙酸等,这些糖酵解抑制剂的抗癌活性均不足以单独成药,但与化疗药物联用显示了较好的抗癌效果。本文设想将亲脂性阳离子与糖酵解抑制剂共价结合为抗癌药物,协同发挥它们破坏癌细胞能量供应的抗癌作用。为了便于将亲脂性阳离子与糖酵解抑制剂共价结合,本文选择1,4-和1,8-二羟基蒽醌为先导物,长碳链季铵(鏻)盐为亲脂性阳离子,二氯乙酸为糖酵解抑制剂,进行了如下的药物合成和抗癌活性测试工作。(1)合成了一系列1,4(8)-二羟基蒽醌的季铵盐、季鏻盐,抗癌活性测试结果显示这些化合物均显示了比较好的抗癌活性。这个结果表明,蒽醌类亲脂性阳离子容易通过破坏线粒体供能途径杀死癌细胞,符合本文抗癌药物设计思路。(2)合成了一系列1,4-二羟基蒽醌季铵盐、季鏻盐的二氯乙酸酯,该药物在细胞内容易水解为羟基蒽醌季铵(鏻)盐和二氯乙酸。抗癌活性测试结果显示,它们的抗癌活性比相应的未接二氯乙酸酯的化合物有所提高,表明将亲脂性阳离子与糖酵解抑制剂相结合思路是可行的,但需要进一步完善。(3)合成了 1,4(8)-二羟基蒽醌的二氯乙酸酯化合物,抗癌活性测试结果显示这类化合物没有抗肿瘤作用,表明糖酵解抑制剂与蒽醌结合不能提高抗癌活性。但发现1,8-二羟基蒽醌的单边二氯乙酸酯产物存在互变异构现象,本文依据核磁谱数据和量子化学计算对该现象进行了较深入研究并给出了解释。