作为细胞膜的主要成分和类固醇激素的前体，胆固醇在发育和成人生长过程中部是必不可少的。脑胆固醇代谢紊乱可导致阿尔茨海默病(AD)，亨廷顿病(HD)和帕金森病(PD)等神经退行性疾病。胆固醇代谢在细胞水平受到严格调控，除了典型的胆固醇代谢转录调节(例如，通过SREBP和LXR)，最近研究表明miRNA是胆固醇动态平衡的有效转录后调节因子。
　　对用MβCD急速去除胆固醇的神经元做鼠源microRNAs表达分析，研究发现miR-199a表达水平显著升高，提示miR-199a和胆固醇水平具有调控关系。进一步研究表明，在不同细胞过表达miR-199a细胞胆固醇水平升高，而敲低miR-199a细胞胆固醇水平降低。以上实验结果确定了miR-199a对细胞胆固醇水平的调控。
　　机制上，我们通过miR-199a靶基因分析和荧光素酶报告基因分析实验确定了miR-199a通过直接结合ABCA13UTR抑制其mRNA和蛋白水平。利用shRNA在N2a细胞敲低ABCA1后细胞胆固醇水平显著升高，提示，miR-199a通过直接结合ABCA1mRNA3UTR抑制其表达，调控细胞胆固醇水平。
　　体内研究结果表明，小鼠的海马脑区过表达miR-199a，ABCA1表达水平显著降低而胆固醇水平显著升高。反之，小鼠的海马脑区敲低miR-199a，ABCA1表达水平显著升高而胆固醇水平显著降低，这一点与体外实验结果是一致的。
　　因为胆固醇水平对学习记忆至关重要，接下来对海马组织分别过表达和敲低miR-199a的小鼠进行Morris水迷宫实验测试。我们发现，海马组织过表达miR-199a显著增强野生型小鼠以空间学习记忆为代表的认知功能，而海马组织敲低miR-199a显著减弱野生型小鼠的认知功能。而且突触相关蛋白表达发生显著变化，从机制上进一步阐明了miR-199a对小鼠认知功能的调节。
　　对APP/PS1转基因AD模型鼠进行研究发现，转基因模型小鼠海马组织miR-199a表达水平显著降低，ABCA1表达水平显著升高，且认知功能明显减弱。而通过对海马组织特异性过表达miR-199a，不仅ABCA1表达水平恢复，同时认知功能得到改善。
　　综合以上实验结果，本研究发现miR-199a通过直接结合ABCA1mRNA3UTR抑制其表达，调控细胞胆固醇水平，进而影响小鼠以学习记忆为代表的认知功能。同时发现AD模型鼠海马组织miR-199a表达水平显著降低，而通过过表达miR-199a能够恢复AD模型鼠的认知功能。本研究为miRNA如何影响AD病理提供了一条新的思路。随着人口老龄化的进行，AD将给社会和家庭带来沉重的情感和经济负担，但至今仍没有进入临床使用的有效的治疗AD的药物。而miRNA类似物以及其拮抗剂已经用于一些疾病，本研究为AD的治疗提供了一些新的线索。