栀子大黄汤为《金匮要略》中主治酒黄疽的经典名方,由栀子、大黄、枳实和淡豆豉4味药材组成,临床主要用于急慢性肝炎、酒精性肝炎、胆汁淤积和黄疸等肝脏疾病的治疗。本论文以栀子大黄汤为研究对象,采用超高效液相色谱-四级杆-飞行时间串联质谱和超高效液相色谱-三重四极杆串联质谱技术对其体外固有化学成分、体内入血成分、活性成分药物动力学、尿液代谢和对肝损伤大鼠的代谢组学进行研究。采用超高效液相色谱-四级杆-飞行时间串联质谱技术对栀子大黄汤中的固有化学成分进行分离与结构鉴定,对其在大鼠体内的入血成分进行研究,并比较入血成分在健康大鼠、胆汁淤积性肝损伤大鼠和酒精性肝损伤大鼠体内的差异。采用优化的色谱和质谱条件,在栀子大黄汤中共检测到82个色谱峰,通过与对照品的色谱保留时间和质谱信息进行比较,准确鉴定了其中21种化合物,结合未知化合物的精确分子量、高分辨质谱信息,并参考相关文献,推测了其它61种化合物的结构。在82个化合物中,31个化合物来源于栀子,10个化合物来源于大黄,33个化合物来源于枳实,8个化合物来源于淡豆豉。结果表明,环烯醚萜苷类、蒽醌类、黄酮类、香豆素类、西红花苷类、单萜苷类、单宁类、有机酸类和柠檬苦素类成分为栀子大黄汤的主要化学成分。通过对比大鼠灌胃给予栀子大黄汤后血浆和空白血浆的保留时间与高分辨质谱数据,在健康大鼠血浆中共检测到43种入血化学成分,包括21种原形化合物和22种代谢物,在胆汁淤积性肝损伤和酒精性肝损伤大鼠血浆中均检测到39种入血成分,包括21种原形化合物和18种代谢物。结果表明,葡萄糖醛酸化和硫酸化为环烯醚萜苷类和蒽醌类化合物的主要代谢途径,葡萄糖醛酸化为黄酮类化合物的主要代谢途径。对栀子大黄汤中8种活性成分在健康大鼠和肝损伤大鼠体内的药动学进行了对比研究,建立了同时测定大鼠血浆中2种环烯醚萜苷类(京尼平苷和京尼平龙胆双糖苷)、2种蒽醌类(大黄酸和大黄素)和4种黄酮类(异柚皮苷、柚皮苷、橙皮苷和新橙皮苷)化学成分的超高效液相色谱-三重四极杆串联质谱法。以芍药苷作为内标,血浆样品经乙酸乙酯-异丙醇(1:1,v/v)液-液萃取后,采用 Shim-pack XR-ODS C18 柱(75 mm × 3.0 mm,2.2μm)进行分离,以0.1%甲酸水-乙腈作为流动相进行梯度洗脱,流速为0.4 mL/min。质谱采用4000 QTRAP质谱仪,配备电喷雾离子源,扫描方式为多反应监测,负离子方式检测。方法的日内和日间精密度均低于11.4%,准确度在±10.0%范围内,京尼平苷、京尼平龙胆双糖苷、大黄酸、大黄素、异柚皮苷、柚皮苷、橙皮苷和新橙皮苷分别在4-2000 ng·mL-1,0.5-250 ng·mL-1,2-1000 ng·mL-1,0.1-50 ng·mL-1,1-500 ng·mL-1,2-1000 ng·mL-1,1-500 ng·mL-1和2-1000 ng·mL-1范围内线性关系良好,定量下限分别为4,0.5,2,0.1,1,2,1和2 ng·mL-1,8种待测物和内标的提取回收率均不低于86.0%。所建立的方法成功应用于健康大鼠、胆汁淤积性肝损伤大鼠和酒精性肝损伤大鼠灌胃给予栀子大黄汤后上述8种活性成分药动学行为的比较。结果表明,8种成分在健康大鼠和肝损伤大鼠体内的药动学行为存在显著性差异。采用超高效液相色谱-四级杆-飞行时间串联质谱技术对大鼠灌胃给予栀子大黄汤后的尿液代谢进行研究,并比较了健康大鼠、胆汁淤积性肝损伤大鼠和酒精性肝损伤大鼠的代谢物谱差异。在健康大鼠尿液中共检测到59种化学成分,包括37种原形成分和22种代谢物,分别为11种环烯醚萜苷类成分,7种蒽醌类成分、33种黄酮类成分、5种单萜苷类成分和3种香豆素类成分。与健康大鼠比较,在胆汁淤积性肝损伤大鼠和酒精性肝损伤大鼠尿液中均检测到这些原形成分及代谢物,未发现新的原形成分和代谢产物。采用超高效液相色谱-四级杆-飞行时间串联质谱技术对胆汁淤积性肝损伤模型大鼠的血清、尿液和肝组织进行代谢组学研究,并应用于评价栀子大黄汤对胆汁淤积性肝损伤的干预作用。采用主成分分析法对原始图谱数据进行分析,得到得分图和载荷图。在大鼠血清中鉴定出17个生物标志物,包括4个酰基肉碱类(亚油酰-肉碱、软脂酰-肉碱、反油酰-肉碱和硬脂酰-肉碱)、8 个溶血卵磷脂类[LPC(18:3),LPC(16:1),LPC(20:4),LPC(22:6),LPC(18:2),LPC(22:5),LPC(20:3)和 LPC(18:1)]、2 个胆汁酸类(甘氨胆酸和胆酸)、色氨酸、肌酸和鞘氨醇-1-磷酸。在大鼠尿液中鉴定出7个生物标志物,包括2个氨基酸类(苯丙氨酸和异亮氨酸)、2个胆汁酸类(甘氨胆酸和胆酸)、5-甲基胞嘧啶、犬尿烯酸和肌酸。在大鼠肝组织中鉴定出7个生物标志物,包括2个氨基酸类(脯氨酰-精氨酸、甲硫氨酰-精氨酸)、2个胆汁酸类(甘氨胆酸和胆酸)和3个鞘氨醇类成分(C16二氢鞘氨醇、植物鞘氨醇和二氢鞘氨醇)。主要涉及脂肪酸代谢、磷脂代谢、氨基酸代谢、胆固醇代谢、核苷酸代谢等一系列代谢过程。结果表明,栀子大黄汤给药组的代谢物组有向空白组方向回调的趋势,而且其对胆汁淤积性肝损伤模型大鼠的生物标志物具有较好的逆转作用。采用超高效液相色谱-四级杆-飞行时间串联质谱技术对酒精性肝损伤模型大鼠的血清、尿液和肝组织进行代谢组学研究,并应用于评价栀子大黄汤对酒精性肝损伤的干预作用。采用主成分分析法对原始图谱数据进行分析,得到得分图和载荷图。在大鼠血清中鉴定出6个生物标志物,包括4个磷脂类[甘油磷脂酰胆碱、LPC(18:2)、LPE(16:0)和LPC(20:2)]、1个氨基酸类(色氨酸)和1个脂肪酸类(亚油酸)。在大鼠尿液中鉴定出7个生物标志物,包括2个核苷酸类(胞嘧啶和5-甲基胞嘧啶)、4个氨基酸类(D-苯丙氨酸、酪氨酰-脯氨酸、N-丁酰-甘氨酸和羟基脯酰-缬氨酸)和犬尿烯酸。在大鼠肝组织中鉴定出6个生物标志物,包括2个核苷酸类(黄嘌呤和次黄嘌呤)、2个磷脂类[LPC(20:4)和LPE(16:0)]、L-肉碱和精氨酰-甘氨酸。主要涉及脂肪酸代谢、磷脂代谢、氨基酸代谢和核苷酸代谢等一系列代谢过程。结果表明,栀子大黄汤通过调节这些失衡的代谢途经而发挥抗酒精性肝损伤的作用。本论文在中医药学理论的指导下,将中药学、分析化学、药物动力学、代谢组学和计算机技术相结合,对栀子大黄汤的体外固有化学成分、入血成分及其在尿液中的代谢情况进行了研究,比较了主要活性成分在健康和肝损伤大鼠体内的药动学行为,并采用代谢组学方法探讨了栀子大黄汤抗肝损伤的作用机制,旨在为栀子大黄汤的研究开发和临床应用提供依据。