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乳腺癌是全世界女性最常见的恶性肿瘤之一,在我国乳腺癌已经位居女性肿瘤发病率之首。乳腺癌发生于上皮组织,是一种高度异质性的肿瘤,在病理形态上、分子免疫表型和肿瘤生物学行为方面都具有非常明显的个体差异,即使是同一肿瘤分期的病人,其治疗效果和预后都可能完全不同。其中人表皮生长因子2(erbB2/HER2/neμ)是人表皮生长因子(EGF)受体(EGFR)家族的成员,其在20-30%的乳腺癌中过量表达。酪氨酸激酶抑制剂(TKI)是一类小分子,可以进入细胞膜与HER2激酶结构域结合,反映细胞内部酪氨酸激酶的水平。本文旨在开发一种放射性碘标记的TKI,并进行理化性质研究以及一系列的体内外生物评价,考察该探针用于靶向HER2的乳腺癌成像应用前景。首先成功合成了HER2小分子抑制剂CP724,714的类似物IIBA-CP,并通过苯硼酸标记碘方法制备了125 131I-IBA-CP,标记率为65%,放射性化学纯度>98%,比活度可以达到42 GBq/μmol。同时,通过Iodogen法直接标记CP724,714制备了 125 131I-ICP,标记率>90%,放射性化学纯度>99%。对比两种放射性探针的体内稳定性,1 h内131I-IBA-CP的体内稳定性明显优于131I-ICP。其次选取了四株常见的人乳腺癌细胞,通过流式细胞术分析和Western Blot分析证实BT-474、MDA-MB-453细胞HER2阳性表达,MCF-7和MDA-MB-468细胞HER2阴性表达,其中,MDA-MB-468细胞EGFR强阳性表达。随后通过WB测定化合物和细胞共孵育后磷酸化的表达情况,我们发现IBA-CP和CP724,714一样能够抑制HER2磷酸化表达,而对EGFR磷酸化没有影响,抑制性实验结果证明IBA-CP具有良好的特异性。最后进行放射性标记的两种探针的特异性实验和显像实验。在SPECT/CT显像中,注射125I-IBA-CP后HER2阳性肿瘤部位具有明显的探针摄取,在3 h摄取达到最高,瘤/肉比达到3.9,而在HER2阴性肿瘤部位未见明显摄取。在抑制实验中,HER2阳性肿瘤的摄取能够被非放射性的IBA-CP所抑制,却不受厄洛替尼(EGFR抑制剂)影响,证明125I-IBA-CP具有良好的HER2选择性。直接标记的125I-ICP在HER2阳性肿瘤中也有一定的摄取,在给药1 h时达到最高,但瘤/肉比仅为2.3。在荷瘤小鼠生物分布实验中,在注射131I-IBA-CP后3 h,MDA-MB-453肿瘤摄取最高,是MCF-7和MDA-MB-468肿瘤的2-3倍(1.05±0.25%ID/g对0.32±0.13%ID/g和0.38±0.05%ID/g,P<0.001),与非放射性的IBA-CP共注射能显著降低肿瘤摄取(从1.05±0.25%ID/g到0.19±0.04%ID/g,P<0.001),与厄洛替尼共注射则不会降低肿瘤部位的摄取,生物分布结果与小动物SPECT显像一致。131I-ICP的生物分布实验结果显示:在注射药物3 h后,MDA-MB-453肿瘤摄取为0.7±0.5%ID/g,不及131I-IBA-CP,相反甲状腺的摄取则明显更高,可见131I-ICP在体内发生了较大程度的脱碘从而在甲状腺富集,证明直接标记方法获得放射性碘标记探针的体内稳定性较差。综上,本研究成功合成并制备了两种放射性碘标记的TKI探针:125/131I-IBA-CP和125/131I-ICP。通过一系列的实验证实125/131I-IBA-CP探针具有良好的特异性、HER2选择性,并且在体内循环过程中具有一定的稳定性,在荷瘤小鼠SPECT/CT显像中可以选择性靶向HER2阳性肿瘤。该探针值得进一步研究并有望用于HER2阳性乳腺癌的诊断及治疗监测。