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随着载人航天事业的不断发展,载人航天生命科学已经成为研究热点领域。微重力环境导致航天员的生理系统损伤,药物在机体内的吸收、分布、代谢、排泄过程也可能会发生改变。其中,药物代谢对航天员用药的剂量选择、药效及毒副作用有着潜在影响。因此,研究失重条件下的肝脏代谢酶变化及药物代谢规律,对于揭示药物在失重机体内的滞留时间、药效及毒副作用的改变等均有重要意义。本研究建立SD大鼠尾悬吊模型,分别模拟短(3d)、中(7、14d)、长(21d)期失重效应。选取大鼠肝脏CYP450两个亚型CYP1A2和CYP2C11,分别采用Western-blot、Q-PCR、HPLC-UV方法,阐明其在不同模拟失重周期下的蛋白表达、基因表达及活性变化规律。课题组多年研究的名贵中药龙血竭能够保护模拟失重引起的脑及心血管系统损伤,但其有效成分在失重机体内的代谢规律仍未阐明。利用CYP1A2和2C11的特异性抑制剂判定这两个酶亚型是否参与龙血竭中五种活性成分(龙血素A、龙血素C、7,4’-二羟基黄酮、白藜芦醇和紫檀芪)的代谢。测定龙血竭各活性成分在不同模拟失重周期大鼠肝脏微粒体中的代谢率及部分代谢产物的生成量,进而揭示大鼠在总肝药酶活性与失重周期之间的关系。研究结果表明,与地面对照组相比,模拟失重3天大鼠肝脏CYP1A2的蛋白表达量显著下降(P<0.05),7、14天显著上升(P<0.05),21天略有下降(P>0.05)。在m RNA表达及活性方面,模拟失重3、7、14天大鼠肝脏CYP1A2均显著上升(P<0.05),21天上升不明显(P>0.05)。与对照组相比,模拟失重3、7、14天大鼠肝脏CYP2C11的蛋白表达、m RNA表达及活性均上升,其中模拟3、7天显著上升(P<0.05),模拟失重14天上升不明显(P>0.05),模拟失重21天三者均轻微下降(P>0.05)。CYP1A2的特异性抑制剂α-萘黄酮对龙血竭中五种活性成分(龙血素A、龙血素C、7,4’-二羟基黄酮、紫檀芪、白藜芦醇)代谢的抑制百分比分别为25.34?6.6%、29.69?4.3%、49.99?6.3%、45.57?7.6%、35.57?5.1%;CYP2C11的特异性抑制剂西米替丁对龙血竭中五种活性成分代谢的抑制百分比分别为37.57?4.1%、35.59?15.3%、49.52?13.2%、49.99?17.3%、40.05?16.5%,且与阳性对照组(设阳性对照组抑制百分比为0)相比均具有显著性差异(P<0.05)。说明CYP1A2及CYP2C11参与龙血竭上述五种活性成分的代谢。龙血竭五种活性成分在大鼠肝微粒体的代谢趋势随不同模拟失重周期表现出显著差异。7,4’-二羟基黄酮、紫檀芪的代谢趋势反映出的大鼠总肝药酶活性变化规律,与CYP1A 2、CYP2C11在不同模拟失重周期下的活性表现规律基本相似;龙血素C、白藜芦醇、龙血素A的代谢趋势反映出的大鼠总肝药酶活性变化规律,与CYP1A2、CYP2C11在不同模拟失重周期下的活性表现规律存在差异。说明模拟失重周期显著影响肝药酶活性,这些变化或会导致航天防护药物的药效及毒副作用的改变。