右旋布洛芬/蒙脱土缓释干混悬剂的制备及在大鼠体内的药代动力学研究

来源 :山西医科大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:lianghaiyanps3
下载到本地 , 更方便阅读
声明 : 本文档内容版权归属内容提供方 , 如果您对本文有版权争议 , 可与客服联系进行内容授权或下架
论文部分内容阅读
右旋布洛芬(Dexibufropen,S(+)-IBU)属于有机酸类化合物,是一种临床上普遍使用的解热镇痛抗炎药,主要用于缓解类风湿关节炎,也可用于头痛、牙痛、痛经及感冒发热等。由于其半衰期短,维持血药浓度需频繁给药,长期应用易发生胃肠道溃疡和出血。本课题利用蒙脱土(montmorillonite,MMT)作为药物载体与S(+)-IBU制成12小时缓释干混悬剂,从而减少用药次数,提高患者顺应性。目的:利用MMT作为药物载体和S(+)-IBU制成S(+)-IBU/MMT缓释干混悬剂,考察其体外释放影响并分析释放特性。利用星点设计效应面法优化酸改性MMT条件,制备载药量更高、释药性适宜的S(+)-IBU/Acid-MMT缓释干混悬剂,同时考察其体外释放影响并分析释放机制。通过口服灌胃给予大鼠S(+)-IBU/Acid-MMT缓释干混悬剂,以市售S(+)-IBU混悬液为参比制剂,研究其在大鼠体内的生物利用度和药物代谢动力学特征。方法:1.处方前研究工作根据2015年版中国药典配制不同p H的释放介质,利用紫外分光光度法确定S(+)-IBU的最大吸收波长并测定其在不同释放介质的稳定性和平衡溶解度。2.S(+)-IBU/MMT缓释干混悬剂的制备及体外释放研究采用溶液插层法制备S(+)-IBU/MMT干混悬剂;并利用XRD和FTIR进行表征。并考察其体外释放特性,以零级动力学方程、一级动力学方程、Higuchi方程和Peppas方程拟合释放曲线,推测其释放机制。3.S(+)-IBU/Acid-MMT缓释干混悬剂的制备及体外释放研究筛选最适合改性MMT的无机酸;利用单因素结合星点设计效应面法优化酸改性酸化条件,以期制备负载量更高的S(+)-IBU/Acid-MMT缓释干混悬剂,并利用XRD、SEM对复合物进行表征。采用透析法研究介质的p H对S(+)-IBU/Acid-MMT缓释干混悬的影响,拟合释放曲线研究释放机制。4.S(+)-IBU/Acid-MMT缓释干混悬剂在大鼠体内药物动力学研究以市售S(+)-IBU混悬液为参比制剂,自制S(+)-IBU/Acid-MMT缓释干混悬剂为受试制剂,经口服灌胃,按剂量60 mg/kg分别给予大鼠参比制剂和受试制剂,测定其不同时间的血药浓度,绘制药-时曲线,并用DAS2.0药代动力学软件程序采用非隔室模型分析数据。结果:1.处方前研究工作S(+)-IBU在264 nm有最大吸收。初步理化性质,研究结果表明,平衡溶解度的顺序为:p H6.8磷酸缓冲液(4.28 mg/ml)>p H4.5醋酸缓冲液(0.22mg/ml)>0.1mol/L HCl(0.084 mg/ml),并且在各种介质中稳定性良好。2.S(+)-IBU/MMT缓释干混悬剂的制备及体外释放研究通过XRD和FTIR对S(+)-IBU/MMT缓释干混悬剂表征,从XRD图可知,2θ角从7.07o减少到6.72o,MMT层间距由原来1.25 nm增大到1.31 nm。从FTIR可知,S(+)-IBU/MMT的红外光谱上既有MMT和S(+)-IBU的共同特征吸收峰,也出现一些新的吸收峰,如在2390 cm-1处;同时3623cm-1、3425 cm-1、1030 cm-1处峰强度减弱。S(+)-IBU/MMT复合物的体外释放受p H影响较大,12h累积释放百分量大小为:p H6.8磷酸盐缓冲液(88%)>p H4.5醋酸盐缓冲液(36%)>p H1.0稀盐酸(18%),其释放动力学符合一级动力学过程。3.S(+)-IBU/Acid-MMT缓释干混悬剂的制备及体外释放研究采用硫酸改性MMT,随着硫酸浓度增大其板层结构被逐渐剥离;采用磷酸改性MMT,样品在室温下有很大吸水性,不便后续试验;采用盐酸板层结构保持完整且比表面积大;综合分析,盐酸最适合作为本实验的改性酸。星点设计最后确定的酸化条件为:盐酸浓度11%,处理时间5.5 h,温度55℃,在酸处理条件下,制备的Acid-MMT比表面积可达318.8 m2/g,孔容0.498 cm2/g。S(+)-IBU/Acid-MMT缓释干混悬剂体外释放受p H影响较大,12 h时p H6.8磷酸盐缓冲液中的累积释放百分量(92%)>p H1.0稀盐酸(33%)。4.S(+)-IBU/Acid-MMT缓释干混悬剂在大鼠体内药代动力学研究大鼠经口服给药后,测定在不同时间血浆中的S(+)-IBU浓度,应用DAS2.0药物代谢动力学分析软件处理实验数据,结果显示,市售S(+)-IBU混悬液和自制S(+)-IBU/Acid-MMT缓释干混悬剂的t1/2分别为2.36±0.05 h、5.58±0.55 h;Cmax分别为123.5±41.74μg/ml、86.05±5.96μg/ml;tmax分别为0.5 h、2±0.20 h;AUC0-24分别为439.88±84.41μg/ml·h、644.49±73.26μg/ml·h;相对生物利用度为154.11%±27.41%。通过t检验进行统计分析,两种制剂药动学参数具有统计学差异(P<0.05)。结论:1.S(+)-IBU平衡溶解度随介质p H增大而增大;在不同p H释放介质中24 h内稳定。2.S(+)-IBU分子通过插层、物理和化学吸附方式进入MMT基层间和表面形成了稳定的药物缓释系统。S(+)-IBU/MMT缓释干混悬剂的释放有一定的p H依赖性,体外释药特征符合一级动力学模型,根据Peppas方程(释放指数n=0.41),释药机制为药物扩散。3.盐酸化后的MMT比表面积、孔容增大,S(+)-IBU/Acid-MMT缓释干混悬剂释放有一定的p H依赖性,体外释药特征符合Higuchi模型,释药机制为药物扩散与骨架溶蚀同时进行。体外释药行为更符合Higuchi模型,根据Peppas方程(释放指数n=0.86),释放机制为不规则转运。4.S(+)-IBU/Acid-MMT缓释干混悬剂Cmax比市售的S(+)-IBU混悬液小,而AUC0-24、tmax大、t1/2长,具有一定的缓释效果。
其他文献
建设工程项目具有建设周期长、投资大、不确定性因素多等特点,在建设工程项目实施的过程中每个环节都面临着各种各样的风险,而风险一旦发生,在没有预见性和相应的控制措施时,
应用启发式方法在换热网络全局优化上的优点,提出了一种全新的强制进化随机游走算法(random walk algorithm with compulsive evolution,RWCE),算法以目标函数减小为强制方向,
改革开放以来,伴随我国经济的繁荣发展,人们的物质文化生活水平不断提高,相应地,人们对物质和精神的需求也越来越高,各方面的消费持续增加。本文意在通过对中国式结婚消费的
以往讨论公诉卷证并送所导致"预断"及其不良后果,均预先设定英美陪审团审判之立场,因此强调审判者须以空白心态进入庭审。但职业法官审与陪审团审判模式存在诸多本质区别,两
会计准则以成本模式作为投资性房地产后续计量的基准模式,并适当引入了公允价值计量模式。那么对于一些企业,达到了公允价值计量的条件,对投资性房地产的后续计量,如果从成本
为甄选适合‘赤霞珠’葡萄生长的砧木,为合理科学地应用砧木提供理论基础,以‘SO4’、‘5BB’、‘3309C’、‘101-14’等4种砧木与‘赤霞珠’葡萄接穗进行绿枝嫁接,分析测定
深入研究中国优秀传统文化的内涵和实质,是文化创造性转化和创新性发展的前提。在中国优秀传统文化研究中应重视墨家文化研究,墨家文化是传统文化的重要组成部分,其基本特征
网购产品包装主要存在包装质量不高、资源浪费较大、可回收率低、缺乏标准化等问题。网购产品包装应遵循生态环保、减量化的设计原则,采用可回收利用的环保包装材料,在设计的
毛泽东以人为本思想是毛泽东思想的重要内容,毛泽动同志汲取了古今中外思想家以人为本思想和中华传统文化的精华,始终把人文关怀放首位,形成了独特的以人为本的思想体系。全
血栓性疾病在当今社会严重危害人类健康和生命,可威胁到全身各个系统或器官,具有高发病率、高致残率和高死亡率等特点。利伐沙班是全球第一个口服直接Xa因子抑制剂,是预防静