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右旋布洛芬(Dexibufropen,S(+)-IBU)属于有机酸类化合物,是一种临床上普遍使用的解热镇痛抗炎药,主要用于缓解类风湿关节炎,也可用于头痛、牙痛、痛经及感冒发热等。由于其半衰期短,维持血药浓度需频繁给药,长期应用易发生胃肠道溃疡和出血。本课题利用蒙脱土(montmorillonite,MMT)作为药物载体与S(+)-IBU制成12小时缓释干混悬剂,从而减少用药次数,提高患者顺应性。目的:利用MMT作为药物载体和S(+)-IBU制成S(+)-IBU/MMT缓释干混悬剂,考察其体外释放影响并分析释放特性。利用星点设计效应面法优化酸改性MMT条件,制备载药量更高、释药性适宜的S(+)-IBU/Acid-MMT缓释干混悬剂,同时考察其体外释放影响并分析释放机制。通过口服灌胃给予大鼠S(+)-IBU/Acid-MMT缓释干混悬剂,以市售S(+)-IBU混悬液为参比制剂,研究其在大鼠体内的生物利用度和药物代谢动力学特征。方法:1.处方前研究工作根据2015年版中国药典配制不同p H的释放介质,利用紫外分光光度法确定S(+)-IBU的最大吸收波长并测定其在不同释放介质的稳定性和平衡溶解度。2.S(+)-IBU/MMT缓释干混悬剂的制备及体外释放研究采用溶液插层法制备S(+)-IBU/MMT干混悬剂;并利用XRD和FTIR进行表征。并考察其体外释放特性,以零级动力学方程、一级动力学方程、Higuchi方程和Peppas方程拟合释放曲线,推测其释放机制。3.S(+)-IBU/Acid-MMT缓释干混悬剂的制备及体外释放研究筛选最适合改性MMT的无机酸;利用单因素结合星点设计效应面法优化酸改性酸化条件,以期制备负载量更高的S(+)-IBU/Acid-MMT缓释干混悬剂,并利用XRD、SEM对复合物进行表征。采用透析法研究介质的p H对S(+)-IBU/Acid-MMT缓释干混悬的影响,拟合释放曲线研究释放机制。4.S(+)-IBU/Acid-MMT缓释干混悬剂在大鼠体内药物动力学研究以市售S(+)-IBU混悬液为参比制剂,自制S(+)-IBU/Acid-MMT缓释干混悬剂为受试制剂,经口服灌胃,按剂量60 mg/kg分别给予大鼠参比制剂和受试制剂,测定其不同时间的血药浓度,绘制药-时曲线,并用DAS2.0药代动力学软件程序采用非隔室模型分析数据。结果:1.处方前研究工作S(+)-IBU在264 nm有最大吸收。初步理化性质,研究结果表明,平衡溶解度的顺序为:p H6.8磷酸缓冲液(4.28 mg/ml)>p H4.5醋酸缓冲液(0.22mg/ml)>0.1mol/L HCl(0.084 mg/ml),并且在各种介质中稳定性良好。2.S(+)-IBU/MMT缓释干混悬剂的制备及体外释放研究通过XRD和FTIR对S(+)-IBU/MMT缓释干混悬剂表征,从XRD图可知,2θ角从7.07o减少到6.72o,MMT层间距由原来1.25 nm增大到1.31 nm。从FTIR可知,S(+)-IBU/MMT的红外光谱上既有MMT和S(+)-IBU的共同特征吸收峰,也出现一些新的吸收峰,如在2390 cm-1处;同时3623cm-1、3425 cm-1、1030 cm-1处峰强度减弱。S(+)-IBU/MMT复合物的体外释放受p H影响较大,12h累积释放百分量大小为:p H6.8磷酸盐缓冲液(88%)>p H4.5醋酸盐缓冲液(36%)>p H1.0稀盐酸(18%),其释放动力学符合一级动力学过程。3.S(+)-IBU/Acid-MMT缓释干混悬剂的制备及体外释放研究采用硫酸改性MMT,随着硫酸浓度增大其板层结构被逐渐剥离;采用磷酸改性MMT,样品在室温下有很大吸水性,不便后续试验;采用盐酸板层结构保持完整且比表面积大;综合分析,盐酸最适合作为本实验的改性酸。星点设计最后确定的酸化条件为:盐酸浓度11%,处理时间5.5 h,温度55℃,在酸处理条件下,制备的Acid-MMT比表面积可达318.8 m2/g,孔容0.498 cm2/g。S(+)-IBU/Acid-MMT缓释干混悬剂体外释放受p H影响较大,12 h时p H6.8磷酸盐缓冲液中的累积释放百分量(92%)>p H1.0稀盐酸(33%)。4.S(+)-IBU/Acid-MMT缓释干混悬剂在大鼠体内药代动力学研究大鼠经口服给药后,测定在不同时间血浆中的S(+)-IBU浓度,应用DAS2.0药物代谢动力学分析软件处理实验数据,结果显示,市售S(+)-IBU混悬液和自制S(+)-IBU/Acid-MMT缓释干混悬剂的t1/2分别为2.36±0.05 h、5.58±0.55 h;Cmax分别为123.5±41.74μg/ml、86.05±5.96μg/ml;tmax分别为0.5 h、2±0.20 h;AUC0-24分别为439.88±84.41μg/ml·h、644.49±73.26μg/ml·h;相对生物利用度为154.11%±27.41%。通过t检验进行统计分析,两种制剂药动学参数具有统计学差异(P<0.05)。结论:1.S(+)-IBU平衡溶解度随介质p H增大而增大;在不同p H释放介质中24 h内稳定。2.S(+)-IBU分子通过插层、物理和化学吸附方式进入MMT基层间和表面形成了稳定的药物缓释系统。S(+)-IBU/MMT缓释干混悬剂的释放有一定的p H依赖性,体外释药特征符合一级动力学模型,根据Peppas方程(释放指数n=0.41),释药机制为药物扩散。3.盐酸化后的MMT比表面积、孔容增大,S(+)-IBU/Acid-MMT缓释干混悬剂释放有一定的p H依赖性,体外释药特征符合Higuchi模型,释药机制为药物扩散与骨架溶蚀同时进行。体外释药行为更符合Higuchi模型,根据Peppas方程(释放指数n=0.86),释放机制为不规则转运。4.S(+)-IBU/Acid-MMT缓释干混悬剂Cmax比市售的S(+)-IBU混悬液小,而AUC0-24、tmax大、t1/2长,具有一定的缓释效果。