立方液晶前体缓释胶囊的研究

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本研究的目的是根据立方液晶独特的内部三维双水道结构、大表面积、高粘度等特性,研究其作为口服药物缓释载体的性质和制剂的制备条件。研究分别以水溶性药物盐酸多西环素(DOXY)及难溶性药物美洛昔康(MLX)为模型药物,建立以立方液晶为载体的口服药物缓释制剂体系。   方法:经预实验发现,立方液晶具有较高的粘度,更适于以液晶前体的形式给药。研究以单油酸甘油酯(GMO)为基本材料,通过差示扫描量热法(DSC)考察处方组成体系的熔融性质,采用外观观察、偏光显微镜及小角X衍射表征方法对GMO-水二元体系、GMO-药物-水三元体系(GMO/DOXY/水,GMO/MLX/水)及GMO-药物-辅料-水四元体系(GMO-MLX-PEG1000-吐温80-水,GMO-DOXY-Gelucire 39/01-水)进行液晶相研究,确定了液晶前体胶囊形成立方液晶的条件。   在对药物极性、药物载量、辅料种类(PEG400、1000、6000,吐温80,Gelucire 39/01)和用量等单因素考察的基础上,进一步选择药物含量、PEG1000及吐温80用量为三个因素,采用L9(33)正交设计的方法,对处方进行筛选和优化。   按照优化的处方制备了DOXY及MLX液晶前体胶囊,与原料药粉末胶囊、市售普通片进行对比,以体外释放度为指标,评价液晶前体胶囊的缓释特性,并考察前体胶囊在释放过程中外观和液晶相的变化。   通过高温(60℃)、高湿(75±5%及90±5%)、强光(4500±5001x)和加速试验(40±2℃,相对湿度75±5%),考察制剂外观、含量及释放度的变化,评价药物制剂的稳定性。   结果:建立了紫外分光光度法用于两种药物平衡溶解度、油水分配系数、制剂含量以及体外释放度的测定。DOXY在水介质中,在5.05-30.29μg/ml浓度范围内,药物浓度与吸光度线性关系良好,A=0.0335C-0.0197(r=0.9999),样品稳定性(24h)较高,RSD=0.94%,低、中、高三个浓度的平均回收率为101.46%,102.98%,99.84%;MLX在pH7.2碱性介质中,在1.00-14.00μg/ml浓度范围内,药物浓度与吸光度线性关系良好,A=0.0562C-0.0005(r=1.0000),样品稳定性(24h)较高,RSD=1.25%,低、中、高三个浓度的平均回收率为104.37%,102.34%,102.18%,表明本方法准确度和可靠性适用于模型药处方前研究及制剂的质量分析。   确定了液晶前体胶囊形成立方液晶的条件,前体胶囊处方GMO-Gelucire39/01及GMO-PEG1000-Tween 80体系在37℃附近可熔融成液体;液晶相表征结果表明,GMO-DOXY-水(65/5/30)体系中加入亲脂性辅料Gelucire39/01(15%),GMO-MLX-水(67.5/2.5/30)中加入亲水性辅料PEG 1000(15%)及吐温80(7.5%),体系均为立方液晶。结果表明前体体系GMO-MLX-PEG1000-吐温80-水(45/2.5/15/7.5/30)及GMO-DOXY-Gelucire 39/01-水(50/5/15/30)可在37℃附近熔融,且吸水30%后可形成立方液晶。通过处方单因素考察,确定了DOXY体系的优化处方为:DOXY5%,GMO80%,Gelucire-39/01 15%;通过L9(33)正交实验,确定了MLX体系的优化处方为:MLX2.5%,GMO80%,PEG1000 15%,吐温80 2.5%;优化的处方与原料药粉末胶囊、市售普通片体外释放度对比结果表明,前体胶囊缓释作用明显,能持续缓释24h,无突释现象。释药模型拟合结果表明,体外释放度曲线符合Higuchi方程,DOXY体系:y=15.27t0.5+5.3263(0.9991);MLX体系:y=17.59t0.5-25284(r=0.9990),说明本胶囊释放机制以扩散为主,溶蚀作用发挥一定的影响,符合骨架型缓释制剂的特点。   前体胶囊在释放介质中随时间发生的外观及液晶相变化表明,DOXY体系释药1h后首先形成层状液晶,MLX体系则先形成立方液晶,二者经立方液晶缓释药物并在24h释药结束时形成六角状液晶。   制剂稳定性考察结果表明表明前体胶囊对高温、高湿及强光较敏感,应在阴凉、避光条件下保存。加速试验结果表明铝塑包装的胶囊与未包装的相比,稳定性提高。   结论:本研究创新性地制备了立方液晶前体形式的胶囊制剂,克服了立方液晶粘度大等难以制成适宜口服制剂的障碍,研制出立方液晶前体缓释胶囊。本方法充分利用了立方液晶可容纳不同性质药物,与过量水稳定共存以及提供缓释效果的优点,实现了前体胶囊在体温下熔融并形成立方液晶的转变,使水溶性及难溶性药物成功达到24h的体外缓释。   本研究首次把立方液晶新药物载体与液体灌装硬胶囊技术相结合,利用处方物质在体温下熔融,室温下固化的性质,为储存和包装提供有利条件。该新型缓释制剂处方工艺简单,可适用于其他多种不同性质的药物,为口服立方液晶提供了成型途径,为工业化生产的实现提供依据和基本条件。
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