【摘 要】
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目的 肺癌是全球男女癌症死亡的主要原因。免疫检查点在肿瘤生物学中发挥着重要作用。免疫检查点相关生物标志物的特征和新型预后因子的鉴定对于肺腺癌患者的风险分层、生存预测和治疗管理有价值。本研究旨在识别和鉴定肺腺癌患者新的免疫检查点预后标志物。方法 分别下载美国癌症基因组图谱数据库（TCGA）中肺腺癌的RNA测序数据和基因表达数据库（GEO）中的基因芯片数据。从TCGA数据集中分析了 16个免疫检查点基
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目的 肺癌是全球男女癌症死亡的主要原因。免疫检查点在肿瘤生物学中发挥着重要作用。免疫检查点相关生物标志物的特征和新型预后因子的鉴定对于肺腺癌患者的风险分层、生存预测和治疗管理有价值。本研究旨在识别和鉴定肺腺癌患者新的免疫检查点预后标志物。方法 分别下载美国癌症基因组图谱数据库（TCGA）中肺腺癌的RNA测序数据和基因表达数据库（GEO）中的基因芯片数据。从TCGA数据集中分析了 16个免疫检查点基因的预后价值,并进一步在GEO数据集中使用Kaplan-Meier和多变量Cox分析进行验证。采用Pearson相关系数分析免疫检查点基因的表达与5种肿瘤浸润免疫细胞的标记物以及Th1/IFNγ基因信号之间的相关性。最后,通过基因集合富集分析（GSEA）探索具有预后预测价值的2个免疫检查点基因在肺腺癌中的潜在分子机制,并对这2个免疫检查点基因和肿瘤免疫浸润细胞（TIICs）进行相关性分析。结果 CD276低表达、PVR低表达、CD226高表达合并NECTIN2低表达（CD226+/NECTIN2-）与良好的总生存时间相关。在调整了已知的生存风险因素后,TCGA肺腺癌队列分析显示,与CD276高表达、PVR高表达、CD226低表达合并NECTIN2高表达（CD226-/NECTIN2+）相比,CD276低表达、PVR低表达、CD226高表达合并NECTIN2低表达分别降低了 35%,36%和 67%的死亡风险（HR 0.65,P=0.041;HR 0.64,P=0.028;HR 0.33,P=0.004）。进一步使用独立的GEO数据集验证了这些相关性。此外,免疫检查点基因表达与浸润性白细胞中的免疫耐受亚群普遍存在相关性;而CD226、CTLA4、TIGIT表达与参与Th1/IFNγ基因表达的84个基因中的大多数呈正相关。再则,相比PVR,CD276与更多的已确定的肿瘤免疫信号通路存在关联,其在肺腺癌免疫微环境中的调节作用可能更显著。结论 本研究基于TCGA和GEO数据库确定并验证了几种新的用于预测LUAD患者预后的免疫检查点生物标志物。CD276低表达,CD226高表达合并NECTIN2低表达（CD226+/NECTIN2-）与具有良好的生存预后相关,均是是独立的预后因子;PVR低表达与良好的生存预后相关,但并不是独立的预后因子。此外,免疫检查点基因表达与浸润性白细胞中的免疫耐受亚群普遍存在相关性;相比PVR,CD276与更多已确定的肿瘤免疫信号通路存在关联,其在肺腺癌免疫微环境中的调节作用可能更显著。
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