急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia,AML）是由基因突变或者染色体易位等遗传或者表观遗传改变所引起的恶性血液肿瘤,这些改变导致了髓系祖细胞分化障碍、恶性增殖。急性髓系白血病是成人中最常见的急性白血病,随着治疗方案的进步,AML的完全缓解率有了明显改善,但其五年存活率仍然较低。因此,研究AML致病机制、探索新的治疗靶点仍是本领域的关键科学问题。近年来对AML发生发展过程中的遗传和表观遗传学变化研究更为深入,而转录后调控如何影响AML发生发展还知之甚少。RBPs是指能够结合双链或者单链RNA的蛋白,广泛参与了转录后调控。目前已知RBPs参与RNA转录和转录后调控如可变剪接、RNA修饰、核输出、定位、稳定性和降解等各个方面,从而影响RNA命运。越来越多的研究表明RBPs参与正常生理、病理情况下细胞稳态调控,在肿瘤发生发展中具有重要作用。虽然近年来研究也逐渐揭示了部分RBPs对于正常造血和血液恶性病变中的作用,但是对于大多数RBPs在AML发生发展中的作用及机制仍然有待研究。在本研究中,我们发现YBX1调控m6A修饰RNA命运决定,在AML发生发展中起关键作用。通过全面分析1068 RBPs相关m RNA在AML病人细胞中的表达水平,我们发现并证实了YBX1在髓系白血病细胞中显著高表达。YBX1是RNA/DNA结合的多功能蛋白,具有保守的冷休克蛋白结构域,并参与细胞凋亡、细胞增殖、m RNA剪接、翻译、DNA损伤修复、分化和应激反应等生理过程。但其在白血病中的作用还不清楚。鉴于此,我们进一步通过sh RNA干扰技术在白血病细胞系中敲低YBX1研究其对白血病体外生物学特性的影响。我们发现敲低YBX1表达引起髓系白血病细胞的生长抑制、克隆形成能力下降,并促进白血病细胞分化和凋亡;进一步通过PDX模型发现敲低YBX1显著抑制白血病干细胞在免疫缺陷型NSG小鼠中的移植能力,说明抑制YBX1的表达损害了白血病干细胞的功能。重要的是,我们通过Ybx1条件性敲除小鼠发现缺失Ybx1显著延长了白血病小鼠的存活而对正常造血没有影响。机制上,我们发现YBX1主要是与IGF2BPs蛋白相互作用识别并稳定m6A修饰的凋亡相关基因MYC和BCL2 m RNA的稳定性,从而促进髓系白血病细胞的存活。综上所述,我们的研究阐明了YBX1特异调控AML的作用与机制,揭示了YBX1在血液生理、病理中的新功能和新机制,同时,该研究为特异靶向白血病提供了潜在的靶点,为探索新的干预策略奠定理论基础,对白血病临床治疗具有重要的应用价值。