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[目的]1.研究伴t(1;19)(q23;p13)/E2A-PBX1融合基因成人急性B淋巴细胞白血病患者临床特征,分析不同治疗方式对疾病预后的影响。2.探索伴t(1;19)(q23;p13)/E2A-PBX1融合基因成人急性B淋巴细胞白血病基因表达谱,并探究该病的发生机制。[方法]1.回顾性分析了本中心诊治的43例伴t(1;19)(q23;p1 3)/E2A-PBX1融合基因的成人急性B淋巴细胞白血病患者的临床资料、治疗反应及预后情况。2.收集本中心23例伴t(1;19)(q23;p13)/E2A-PBX1融合基因成人急性B淋巴细胞白血病患者初诊、完全缓解及复发时期的骨髓标本,通过高通量测序(NGS及WES)了解其基因分布,筛选出可能的与E2A-PBX1协同致病的基因。利用PyClone软件及ClonEvol软件分析亚克隆类型,推断克隆进化模型,并绘制进化树。[结果]1.在43例伴t(1;19)(q23;p13)/E2A-PBX1融合基因成人急性B淋巴细胞白血病患者中,男性20人,女性23人,中位年龄26岁(16-85岁)。9例患者仅存在t(1;19)(q23;p13)染色体异常,5例患者为复杂核型,3例患者合并13q-。该类患者在初诊时骨髓原始细胞比例明显高于对照组患者(P=0.025),血小板明显低于对照组患者(P=0.022)。43 例患者 3 年 OS 为 30.2%(13/43),DFS 为 20.9%(9/43)。43 例患者中,共 30 例患者(30/43,69.8%)出现复发,其中12例患者CR2后再次复发,3例患者CR3后复发,复发率明显高于对照组(P=0.008),中位CR时间(4.0月,0.5-15月)明显短于对照组(P=0.009)。43例患者中,39.5%患者(17/43)接受造血干细胞移植,60.5%患者(26/43)接受化疗治疗,移植组患者三年OS、DFS及复发率均明显优于化疗组患者(OS:P=0.002,DFS:P=0.007,复发率:P=0.018)。另外,诱导化疗+30天MRD水平低于2.4X 104的伴t(1;19)(q23;p13)/E2A-PBX1融合基因患者三年OS、DFS及复发率均明显优于MRD高水平患者(OS:P=0.002,DFS:P=0.012,复发率:P=0.005)。多因素分析显示,诱导缓解治疗第30天MRD水平≥2.4X 10-4是这类患者总体生存及复发的独立危险因素(OS:HR=2.409,95%CI 1.048-5.540,P=0.039;复发:HR=2.95,95%CI 1.299-6.702,P=0.010)。此外,共3例患者因疾病进展接受了自身来源的抗CD19 CAR-T治疗,其中1例患者出现了复发并最终死亡,1例患者死于 CRS。2.通过高通量测序方法检测23例伴t(1;19)(q23;p13)/E2A-PBX1融合基因成人急性B淋巴细胞白血病患者骨髓全基因组DNA标本,其中初诊标本18例,复发标本7例。88.9%初诊标本(16/18)携带45种突变基因共103个基因突变,突变频率最高的基因是组蛋白甲基转移酶基因(14/103,13.6%),包括KMT2D、KMT2C、KMT2B和WHSC1;对发现的突变基因进行分类后发现,17.5%(18/103)为染色质修饰基因,15.5%(16/103)为信号基因,12.6%(13/103)为抑癌基因,9.7%(10/103)为转录因子基因,1.9%(2/103)为与DNA甲基化修饰相关的基因。在7例复发标本中发现了 33种突变基因共44个基因突变,其中最常见的突变基因为BCL6、DICER1、FOXO1和PTPN13。各突变基因在初诊标本与复发标本间均无统计学差异。选取9例初诊或复发标本,与同一患者缓解期标本做对照,进行WES检测分析,发现55.6%患者合并泛素化相关基因异常(CDC27、USP40、USP5)。其中,两例患者存在USP5相同突变位点,提示该突变可能参与了疾病的发病机制,蛋白质预测显示,c.2222C>A(p.Ala741Asp)突变减弱了 USP5 泛素结合能力。RT-PCR 显示 E2A-PBX1融合基因阳性细胞株697、KASUMI中USP5的mRNA表达水平降低。对2例患者初诊及复发标本WES测序结果进行克隆演变分析发现,1例患者初始克隆的亚克隆在最初诱导化疗及巩固治疗中存活下来,并在第二次复发时成为了优势克隆;1例患者出现了影响了 DNA修复、泛素化和抑癌基因功能的新的基因突变的亚克隆,并在复发时占有优势;两例患者初始克隆在疾病过程中始终占有较高比例。[结论]1.伴t(1;19)(q23;p13)/E2A-PBX1融合基因成人急性B淋巴细胞白血病总体预后不佳。高复发率是该类患者预后不良的主要因素,造血干细胞移植能够改善这类患者总体生存。多因素分析显示,标准诱导化疗+30天MRD高水平(大于2.4×10-4)是这类患者预后不佳的独立危险因素。2.靶向测序结果分析显示,KMT2D、KMT2C和ARID1A是初诊患者中最常见的基因突变,BCL6、DICER1、FOXO1和PTPN13是复发患者中最常见的基因突变。WES分析发现22.2%的患者可观察到再现性的USP5功能域突变,初步结果提示该基因可能与这类疾病的发病机制。两例复发患者克隆演化模型发现,新的基因突变可能参与了疾病进展。