目的：胃癌是最常见的恶性肿瘤之一。2012年全世界胃癌新发病例95.2万，死亡72.3万，居所有恶性肿瘤的第三位。我国最新的肿瘤登记结果显示，2012年全国新发胃癌42.4万例，死亡29.8万例，发病居所有恶性肿瘤的第二位，死亡居第三位。虽然早期胃癌患者接受根治性手术后五年的生存率可达90％以上，但中国绝大多数胃癌患者确诊时已处进展期，预后较差，整体五年生存率仅为27.4％，远低于日本(66.2％)和韩国(57.7％)。胃癌已成为严重影响我国居民健康的疾病，亟需在病因识别，早期诊断和预后研究上给予更多关注。幽门螺杆菌感染是胃癌重要的病因因素之一，约70％的胃癌与幽门螺杆菌感染相关。幽门螺杆菌感染定植胃粘膜后，诱导释放大量的炎性介质，长期的慢性感染导致胃黏膜萎缩、肠上皮化生和异型增生等胃癌癌前病变的发生并持续进展。另一方面，幽门螺杆菌诱导的炎性介质能改变胃多能干细胞周围的微环境，导致胃多能干细胞功能紊乱和过度增生，从而转化成为胃癌干细胞，进而产生胃癌。此外，有研究显示，幽门螺杆菌感染与胃癌的预后相关。因此，以幽门螺杆菌为基础，探索胃癌高危人群的识别，胃癌早期筛查和预后预测的标志物，对于胃癌的防治有重要意义。血清胃蛋白酶原(pepsinogen，PG)是胃黏膜分泌的胃蛋白酶前体，分泌后约1％进入血液。PG分为PGⅠ和PGⅡ两类，由不同的胃黏膜腺体细胞分泌。胃黏膜损伤后，血清中PGⅠ和PGⅡ的水平发生变化。根据血清中PGⅠ，PGⅡ的水平变化及其比值可以判断黏膜受损的部位和程度。在幽门螺杆菌感染导致的萎缩性胃炎—胃癌的发展过程中，PGⅠ和PGⅡ的水平均有变化，因此可用PGⅠ和PGⅡ筛选萎缩性胃炎和胃癌。PGⅠ和PGⅡ不仅可能用于胃癌的早期筛查，还可能与胃癌的预后相关。但是目前相关研究较少，其在东北人群胃癌预后预测中的价值如何，尚需进一步研究。幽门螺杆菌感染造成的慢性炎性，导致胃的多能干细胞转化为胃癌干细胞。CD133和CD44是胃癌干细胞重要的标记物分子。CD133和CD44不仅用于胃癌干细胞的鉴别和分离，还介导了幽门螺杆菌感染导致的胃上皮细胞增生和黏膜萎缩过程，参与了胃癌干细胞的干性维持和胃癌的发生、进展。CD133或CD44阳性的胃癌细胞体外培养实验中表现出形成球形集落，具有自我更新能力，移植瘤的成瘤能力更强，对5-氟尿嘧啶等胃癌化疗药的耐受性更好，迁移和侵袭能力更高等肿瘤干细胞样的性质。敲除阳性细胞中CD133或CD44表达后，细胞的球形克隆形成能力降低，致瘤能力减弱，对化疗药的敏感性增强，迁移侵袭能力降低。组织学实验证实，CD133和CD44在胃癌组织中表达升高，而且表达水平与TNM分期，区域淋巴结转移和远处转移等肿瘤进展指标正相关。CD133或CD44表达升高的胃癌患者预后较差，生存期更短。单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）可以通过改变蛋白表达的质和量而影响其功能。既往研究显示，CD133和CD44基因的多态位点可能与肿瘤的易感性和预后相关。在CD133和CD44基因多态性与胃癌关系方面，目前相关的研究较少;而且没有在中国人群中实施的、同时研究与胃癌易感性和预后关系的研究。因此，我们以有病理诊断的胃癌患者为研究对象，研究幽门螺杆菌感染，胃蛋白酶原，CD133和CD44基因的多态位点在胃癌高危人群识别，胃癌早期筛查和预后预测方面的价值，以期为胃癌的预防、诊断和预后预测提供科学依据。　　方法：⑴收集2008年8月至2011年4月在吉林大学第一医院胃结直肠外科拟行胃癌切除的、有明确病理诊断的胃癌患者作为病例组(N=384)，选取同期在同一医院体检中心体检的无肿瘤病史的体检者作为对照组(N=1072)。知情同意后留取所有患者的空腹静脉血。采用酶联免疫吸附实验检测了所有研究对象血清中幽门螺杆菌IgG抗体，胃蛋白酶原PGⅠ和PGⅡ的水平。⑵收集2008年8月至2013年12月在上述同一医院同一科室就诊的有病理诊断的胃癌患者为病例组(N=901)，同时以性别和年龄（±5岁）频数匹配的方法选取同一医院体检的体检者为对照组(N=996，研究对象与第一部分仅部分重合)。知情同意后收集血液标本。提取血液DNA后，采用质谱的方法检测了CD133基因（rs2240688和rs3130）和CD44基因（rs187116，rs8193和rs13347）上五个SNP位点的基因型。并采用与第一部分相同的方法检测了所有研究对象血清中幽门螺杆菌抗体的水平。⑶以SAS9.4软件，采用Wilcoxon秩和检验比较定量数据的组间差异;Pearson x2检验比较定性数据的组间分布情况;ROC曲线下面积评价血清PGⅠ，PGⅠ和PGⅠ/PGⅡ比值筛查胃癌的效果，以灵敏度与特异度之和最高的原则寻找最佳分界点;非条件Logistic回归模型估计幽门螺杆菌感染，胃蛋白酶原，多态位点与胃癌易感性的关系，计算比值比OR及其95％可信区间;Kaplan-Meier法绘制接受根治术的胃癌患者的术后生存曲线，log-rank检验对生存曲线进行比较;Cox比例风险模型评估各因素对胃癌预后的影响，计算风险比HR及其95％可信区间。　　结果：①胃癌组的幽门螺杆菌感染率远高于对照组(70.8％ vs52.4％)，幽门螺杆菌感染者发生胃癌的风险升高。胃癌组血清PGⅠ（106.35μg/l vs91.62μg/l）和PGⅡ水平（16.50μg/l vs9.96μg/l）高于对照组，PGⅠ/PGⅡ比值水平(6.51 vs9.01)低于对照组，而且PGⅠ，PGⅡ和PGⅠ/PGⅡ水平受幽门螺杆菌感染影响。ROC曲线显示，PGⅡ和PGⅠ/PGⅡ指标筛检胃癌的价值高于PGⅠ。PGⅡ≥15.57μg/l时，筛检胃癌的准确度最高，此时的灵敏度为54.7％，特异度为75.2％。PGⅠ/PGⅡ≤6.56时，准确度最高，此时灵敏度为51.3％，特异度为79.3％。多因素分析发现，PGⅠ水平≤70μg/l，PGⅡ≥15.7μg/l，PGUPGⅡ≤6.56是胃癌发病风险升高的独立危险因素。预后研究纳入了354例接受胃癌根治术、至少随访了一次且生存期大于一个月的胃癌患者。纳入患者的中位随访时间为71.0月，5年生存率为51.4％。单因素分析发现，幽门螺杆菌感染与胃癌患者的术后总生存期无关(P=0.439);PGⅠ（P=0.090）和PGⅡ(P=0.801)的水平也与胃癌的预后无关。PGⅠ/PGⅡ比值低于中位水平(6.55)的患者，术后生存时间缩短（P=0.012）。按照年龄，性别，肿瘤分化程度，TNM分期等指标分层后，在各层内也观察到PGⅠ/PGⅡ≤6.55的患者预后较差的趋势。但多因素调整其它变量后，PGⅠ/PGⅡ与胃癌预后的关系没有统计学意义。②调整年龄，性别和幽门螺杆菌感染的影响后，携带CD133基因rs2240688位点C等位基因型的个体胃癌易感性降低(C/A+C/C vs A/A: OR0.81,95％ CI:0.67-0.97, P=0.024);携带CD44 rs187116位点T等位基因型(C/T+T/T)的个体胃癌易感性升高(OR1.22，95％ CI:1.01-1.48，P=0.044)。预后分析纳入了行胃癌根治术，至少有一次随访信息且术后生存时间大于一个月的患者(N=841)。截止2016年10月31日，有404例患者(46.92％)在随访过程中死亡。所有患者的中位随访时间是57.7月，估计的中位生存时间是61.0月，3年生存率是56.1％，5年生存率估计是49.6％。生存分析调整其它因素后发现，携带CD133基因rs3130位点T等位基因型的胃癌患者术后死亡风险升高25％（C/T+T/T vs C/C: HR1.25，95％ CI.1.01-1.54，P=0.041）。此外，患者的年龄(＞65岁)，性别（男性），TNM分期（Ⅱ期，Ⅲ期，Ⅳ期），脉管浸润（阳性）和神经浸润（阳性）是患者预后较差的独立预测因子，而手术后接受化疗（FOLFOX-4或XELOX方案）有保护作用。幽门螺杆菌感染与预后无关(P=0.360)。　　结论：⑴幽门螺杆菌感染是胃癌发生的危险因素，但与胃癌的预后无关。⑵血清PGⅠ，PGⅡ，和PGⅠ/PGⅡ比值可用于胃癌高危人群鉴别;PGⅠ/PGⅡ比值降低可能与胃癌的预后较差相关。⑶CD133 rs2240688和CD44 rs187116位点与胃癌的易感性相关。⑷CD133 rs3130位点与胃癌的预后独立相关。