目的：基质金属蛋白酶的含量和活性在脑缺血和缺血再灌注、脑动脉瘤形成、颈动脉斑块、脑动静脉畸形等病理状态下明显增高，提示该蛋白酶与脑血管疾病的发生关系密切。而在这其中与脑血管病变关系最为密切的是MMP-2和MMP-9。非特异性基质金属蛋白酶抑制剂——多西环素能有效抑制基质金属蛋白酶活性，通过大量基础与临床研究，证实该药可以通过抑制基质金属蛋白酶的合成，抑制实验动物及腹主动脉瘤患者瘤体的进行性膨胀。而脑动脉瘤(包括微动脉瘤)破裂是出血性脑卒中(包括脑实质出血和蛛网膜下腔出血)的主要原因之一。鉴于腹主动脉瘤和高血压性脑动脉瘤同属于血管外向型重塑，而且病理学特点相似，使我们联想到能否将多西环素的基质金属蛋白酶抑制剂特性应用于高血压性脑卒中的防治，以期减少相关脑血管事件的发生率。本课题旨在研究多西环素对卒中易感型自发性高血压大鼠脑血管系统基质金属蛋白酶的作用，探讨多西环素是否对脑卒中的发病率及病死率存在影响。 方法：80只7周龄雄性卒中易感型自发性高血压大鼠随机分为药物干预组和对照组，每组40只，药物干预组每天经自由饮水给予多西环素(30mg/kg，经去离子水溶解，每周按体重变化调整饮水量)，对照组每日给予等量去离子水。每组再随机分为两个亚组，每个亚组20只大鼠：一个亚组用于观察脑卒中体征的发生情况，另一亚组大鼠用于分析脑卒中病灶的范围、数量和体积。观察期间每两周通过尾压法测定收缩压。其中一个亚组在对照组病死率达到50％时，观察终止。采用Kaplan-Meier生存分析比较两组脑卒中的发病率和病死率；存活大鼠脑组织以液氮速冻后保存于-80℃中。脑组织MMP-2和MMP-9活性采用明胶酶谱分析(gelatin-zymography)，经光密度扫描仪扫描后，用ImageProPlus软件定量分析。阴性对照采用同周龄雄性Wistar-Kyoto大鼠脑组织。另一亚组在给药26周后(33周龄左右，此时约80％的阳性对照卒中易感型自发性高血压大鼠会出现脑卒中体征)，将存活大鼠麻醉后经右侧颈动脉插管进行血流动力学分析，然后用磷酸盐缓冲液经腹主动脉灌注，将大脑迅速分离后，用RatBrainMatrix将大脑组织沿冠状面，切为6～8层约2mm厚的组织片，经过0.05％氯化三苯基四唑氮(2,3,5-triphenyltetrazoliumchloride，TTC)染色，4％中性福尔马林PBS溶液固定后扫描，并以图像分析软件计算平均卒中体积。另有一部分脑组织制成石蜡切片后，用于观察脑组织病理变化。 结果： 1血流动力学分析显示：多西环素组与对照组相比，心率无差异(345.5±30.0vs346.9±27.9bpm，P＞0.05)。多西环素组+dp/dtmax、-dp/dtmin值较对照组增大，分别为(15410.1±1679.2vs13684.1±1882.2mmHg/s和-10976.8±1372.6vs-9429.6±1840.9mmHg/s，P＜0.05)。多西环素组收缩压、脉压值与对照组比较有升高的趋势(前者240.71±26.00vs224.36±21.64mmHg，后者60.8±14.0vs51.9±19.4mmHg)，但差异无显著性(P=0.071，后者P=0.152)。 2脑组织明胶酶谱分析显示：多西环素组脑组织MMP-2活性较对照组低(0.86±0.04vs1.05±0.05，P＜0.05)。 3大脑TTC染色结果显示：多西环素组脑卒中发病体积与对照组比较无显著性差异(205.43±244.36vs167.13±274.30mm3，P＞0.05)。而多西环素组脑出血体积有大于对照组的趋势，但无统计学差异(19.64±42.12vs3.35±4.97mm3，P=0.176)。 4多西环素组与对照组比较脑卒中的发病率(x2=0.042)与病死率(x2=0.135)无显著性差异(P＞0.05)。 结论：非选择性基质金属蛋白酶抑制剂多西环素可以抑制卒中易感型自发性高血压大鼠大脑中MMP-2活性，但不能减少卒中易感型自发性高血压大鼠脑卒中的发病及脑卒中病灶体积。多西环素有可能通过增加血管壁硬化程度而导致脑出血的体积增加。