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目的:通过评价解毒通络调肝方对肥胖2型糖尿病(T2DM)大鼠脂肪组织胰岛素抵抗(IR)的干预效果,观察其对脂肪细胞内质网应激(ERS)相关蛋白表达的影响,探讨解毒通络调肝方治疗IR的作用和机制。方法:体内实验通过高脂饲料诱导ZDF大鼠建立肥胖T2DM模型,ZL大鼠作为正常对照组以普通饲料维持饲喂,无药物干预。西药组以盐酸二甲双胍(0.5g·kg-1·d-1)灌胃作为阳性药物对照。中药组应用低、中、高剂量(1g·kg-1·d-1,3g·kg-1·d-1,5g·kg-1·d-1)解毒通络调肝方进行药物灌胃。灌胃持续8周后观察解毒通络调肝方对成模大鼠糖脂代谢的影响,评价其糖耐量和胰岛素敏感性,检测脂肪组织中IRE1、P-IRE1、JNK,P-JNK的蛋白表达和IRS1的mRNA表达。体外实验通过衣霉素诱导成熟的3T3-L1脂肪细胞建立ERS模型,对照组未经衣霉素诱导,无药物干预。西药组以盐酸二甲双胍(1mmol/L,即0.166μg/ml)作为阳性药物对照,中药组应用低、中、高剂量解毒通络调肝方(25μg/ml、50μg/ml、100μg/ml)进行药物干预。测定解毒通络调肝方对脂肪细胞葡萄糖摄取量的影响,评价其胰岛素敏感性,检测脂肪细胞IRE1、JNK和NF-κB的蛋白表达,以及脂肪细胞因子和炎症因子ADPN、LP、IL-6和TNF-α的蛋白表达变化。结果:通过12周高脂饲喂,模型组脂代谢相关指标如体质量、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白等显著上升(P<0.05,P<0.01),糖代谢相关指标如空腹血糖、空腹胰岛素、糖化血红蛋白、IR指数等相关指标显著上升(P<0.01),口服糖耐量试验中出现血糖峰值延迟,IR显著。经药物干预,中药组和西药组糖脂代谢异常均得到不同程度改善,中药各剂量组体质量均下降,其中高剂量组下降显著(P<0.05),IR指数显著下降(P<0.05,P<0.01),血糖峰值延迟恢复,口服糖耐量试验提示中药各剂量组对ZDF大鼠糖耐量起到恢复作用(P<0.01)。中药高剂量组对于总胆固醇、高密度脂蛋白和空腹血糖的调节效果优于西药组(P<0.05)。以Western blot法检测ERS相关蛋白结果显示,与模型组相比,中药组对脂肪组织中IRE1α和JNK产生抑制,并且降低了其磷酸化的比例(P<0.05,P<0.01)。RT-PCR结果示,与模型组相比,中药中、高剂量组IRS1的mRNA表达有显著上升(P<0.01)。对JNK、p-JNK蛋白表达的抑制和IRS1的mRNA上调,中药高剂量组较西药组更加显著(P<0.01)。提示解毒通络调肝方能够通过降低IRE1α和JNK磷酸化水平,减轻脂肪组织ERS,改善模型大鼠糖、脂代谢异常,减轻体质量,恢复受损糖耐量,降低胰岛素敏感指数,提高胰岛素敏感性,控制IR进展。通过衣霉素对成熟3T3-L1脂肪细胞进行诱导后,ERS相关蛋白IRE1、JNK的表达出现显著上调(P<0.05,P<0.01),葡萄糖摄取量显降低且胰岛素敏感性降低(P<0.05,P<0.01),NF-κB蛋白表达明显上升(P<0.01),同时TNF-α、IL-6、LP表达亦显著升高(P<0.01),而ADPN显著下降(P<0.01)。经过解毒通络调肝方的药物干预,其炎症和ERS状态均得到不同程度改善,脂肪细胞因子的异常分泌得到控制,胰岛素敏感性上升,IR水平显著降低。中药高剂量组对胰岛素敏感性的改善和对IL-6表达的抑制较西药组更优(P<0.05,P<0.01),中药高剂量组对JNK和TNF-α的抑制、对对IRS1的mRNA表达上调与西药组无显著差异(P>0.05)。提示解毒通络调肝方对于脂肪细胞IR的作用机制,可能与抑制IRE1α/JNK表达,以减轻炎症状态,缓解ERS,改善胰岛素信号转导。结论:解毒通络调肝方对肥胖T2DM大鼠的糖脂代谢异常有较好的治疗作用,能够减轻体重,并起到胰岛素增敏剂的作用;毒损肝络是T2DM重要病机之一,以解毒通络调肝法治疗IR具有其可行性和独特优势;解毒通络调肝方改善IR的作用靶点可能是脂肪组织ERS,其机制可能是通过抑制脂肪细胞IRE1α/JNK信号通路,调节脂肪细胞因子、炎症因子异常分泌,缓解ERS,以改善胰岛素信号转导。