富马酸替诺福韦酯(TDF)是一种新型核苷酸逆转录酶抑制剂,作为有效治疗艾滋病和乙肝的复方制剂,拥有广阔的市场前景。本文对富马酸替诺福韦酯合成路线进行分析,确定了采用以R-碳酸丙烯酯为原料的合成路线,并对其进行深入研究。(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤(HPA)是替诺福韦的关键中间体,在其生产过程中始终存在着杂质含量较大的问题。虽然对于杂质是在烷基化过程中产生的异构体这一论断,科学界已有许多研究,但是对于杂质的具体结构、影响因素以及形成的机理,还未达成共识。本文对(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤(HPA)的合成进行了探索,合成了腺嘌呤与R-碳酸丙烯酯烷基化反应过程中所有可能的异构体,利用高效液相色谱进行分析,确定了杂质的具体结构并对其产生的机理进行了分析。在此基础上,完成了富马酸替诺福韦酯的合成以及工艺优化。在富马酸替诺福韦酯的工艺优化过程中,针对腺嘌呤与R-碳酸丙烯酯N-烷基化反应时产率较低的问题,通过对比在不同的碱、溶剂、温度下的反应结果,确定了最优的反应条件,最终反应收率达到91%,较文献提高了10%。为了解决(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯进行烷基化反应时溶剂难以除去影响下一步反应、无溶剂条件下反应体系粘稠不易搅拌的问题,通过加入低沸点溶剂作为共溶剂降低反应粘度,对比不同的共溶剂,发现环己烷作为共溶剂时,反应效果最好,收率高达85%;(R)-9-[2-(二乙氧基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤水解过程中,硅烷基化试剂价格昂贵,以及存在水解后替诺福韦难分离的问题,对比不同的烷基化试剂,发现盐酸为烷基化试剂时反应效果最佳,替代昂贵的硅烷基化试剂,并确定了替诺福韦二次结晶的最佳用水量,降低了反应成本。针对替诺福韦与氯甲基碳酸异丙酯成酯过程中产率较低的问题,对比不同的缚酸剂,发现选用三正丁胺为缚酸剂时,通过改变加料方式,收率达到81%,较文献提高了20%。针对替诺福韦酯与富马酸成盐(替诺福韦酯:富马酸=1:1)过程中出现替诺福韦酯:富马酸=1:0.5的盐的情况,采用不同的后处理方式,发现通过将混合盐碱化后重新成盐的方法可得到富马酸替诺福韦酯纯品。通过优化的富马酸替诺福韦酯的新工艺,原料价廉易得、反应步骤短、反应总收率达到68%,较文献提高了24%,具有实际的工业应用价值。