【摘 要】
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N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR),是一种配体门控离子通道,在大脑执行功能中发挥关键性作用。最近的研究报道,已经从癫痫患者中鉴定了越来越多的GRIN2A(编码NMDA受体的GluN2A亚
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N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR),是一种配体门控离子通道,在大脑执行功能中发挥关键性作用。最近的研究报道,已经从癫痫患者中鉴定了越来越多的GRIN2A(编码NMDA受体的GluN2A亚基)基因突变。GRIN2A突变的临床表型包括癫痫-失语障碍和其他癫痫性脑病,这些癫痫在临床治疗中非常棘手。我们利用全外显子组测序技术,在一个没有语言和智力障碍,但伴中央颞区棘波的癫痫男孩身上鉴定了一个新的GRIN2A杂合突变(c.1341T>A,p.N447K)。用丙戊酸钠和拉莫三嗪进行联合治疗后,癫痫再无发作。我们在转染的HEK细胞中进行了全细胞电压钳记录,发现该突变体引起NMDA受体功能的轻微增强,主要表现在药物诱发的峰值电流是野生型的1.2倍,谷氨酸激动效能是野生型的2倍,并且对镁离子抑制的敏感性降低。这种轻微的功能增强与较轻的临床表型相符,提示突变的功能后果与表型严重性之间有一定的相关性。进一步分析发现,残基N447置换成丙氨酸和谷氨酸(N447A和N447E)并不会导致NMDA受体功能的改变,提示位点突变导致功能改变具有残基选择性。这也部分说明GRIN2A各种突变体的功能后果的多样性。丙戊酸钠和拉莫三嗪以剂量依赖的方式抑制NMDA受体的最大电流,而左乙拉西坦对NMDA受体并没有明显的抑制作用。突变体对这几种抗癫痫药物的不同反应将有助于携带GRIN2A突变的癫痫患者的个体化药物治疗。
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